Lepidus verteidigte Gnaeus Calpurnius Piso (ein Freund des Tiberius, aber auch ein Verwandter des Lepidus) bei dessen Prozess wegen der angeblichen Vergiftung des Germanicus.
Im Jahr 21 n. Chr. bot Tiberius ihm die Statthalterschaft der Provinz Africa an. Er lehnte das Angebot ab und begründete dies mit seiner schlechten Gesundheit und den Ansprüchen seiner Kinder. Wahrscheinlicher ist jedoch, dass er die Weisheit erkannte, den Posten Quintus Junius Blaesus zu überlassen, dem Onkel von Lucius Aelius Sejanus, dem mächtigen Prätorianerpräfekten. Obwohl dies Lepidus gegenüber dem Kaiser Tiberius und seinen mächtigen Verbündeten als unangemessen unterwürfig erscheinen lässt, zeigen Lepidus‘ Aktivitäten im Senat einen unabhängigen Geist. Im Jahr 21 n. Chr. sprach er sich in einer Rede gegen die Todesstrafe für einen respektlosen Dichter aus. Dennoch wurde der Dichter auf Befehl des Senats hingerichtet. Dies gab Tiberius die Möglichkeit, Lepidus‘ Mäßigung zu loben (ebenso wie den Eifer des Senats bei der Verfolgung jeglicher Beleidigung des Kaisers).
Moderne Gelehrte vermuten, dass Lepidus 22 n. Chr. auch die Basilika Aemilia auf dem Forum Romanum restaurierte und 26 n. Chr. als Statthalter von Asien fungierte. Offenbar war Lepidus einer der wenigen Aristokraten, die in dieser unruhigen Zeit hohe Ämter (einschließlich des Kommandos über große Armeen) bekamen, ohne jemals einer Verschwörung gegen den Kaiser beschuldigt zu werden. Obwohl er 32 n. Chr. von einem wichtigen Senator, Cotta Messalinus, wegen seines übermäßigen Einflusses im Senat offen angegriffen wurde, blieb diese Anschuldigung ohne Folgen. Lepidus starb 33 n. Chr.. Tacitus beschrieb ihn als „weise und edel“ für sein Handeln als Senator. Laut Tacitus könnte sein Handeln als Beispiel für unabhängige Aristokraten dienen, die unter Tyrannei leben.