Nach ihrem Abschluss an der Valley High School in Albuquerque, New Mexico, kehrte Kelly nach Los Angeles zurück. Während eines Test-Shootings für eine Model-Agentur wurde sie von einem ehemaligen Playboy-Playmate angesprochen, das daran interessiert war, sie zu managen, und das Kelly als Empfangsdame in der Praxis eines Chirurgen vermittelte, der Kelly im Tausch gegen Arbeitsstunden eine Brustvergrößerung anbieten würde. Letztendlich entschied sie sich gegen den Eingriff, woraufhin sie gefeuert wurde. Dieser Kontakt mit dem medizinischen Bereich veranlasste sie, ein Jahr lang die Schule zu besuchen, um sich zur Assistentin eines Chirurgen ausbilden zu lassen; danach arbeitete sie als Operationstechnikerin. Während der vier Jahre, die sie in diesem Beruf verbrachte, sprach sie weiterhin für Film- und Fernsehrollen vor.
Im Jahr 2003 gab Kelly ihr Schauspieldebüt als Statistin in dem Kurzfilm The Turbo Charged Prelude for 2 Fast 2 Furious, einer sechsminütigen Einleitung zum Actionfilm 2 Fast 2 Furious. Es folgte ein besonderer Gastauftritt bei Cracking Up. Seitdem hat sie in einer Reihe von Fernsehserien wie Entourage, Drake & Josh und American Dreams mitgespielt. Im Jahr 2005 bekam Kelly eine dreiteilige wiederkehrende Rolle in der WB-Comedyserie What I Like About You.
Im April 2006 wurde Kelly als Stammgast in der NBC-Dramaserie Friday Night Lights besetzt. Die Serie, die auf dem gleichnamigen Highschool-Football-Film basiert, folgt einem Highschool-Football-Team in der fiktiven Kleinstadt Dillon. Kelly spielte die Rolle der Highschool-Schülerin und Cheerleaderin Lyla Garrity. Zur Vorbereitung auf ihre Rolle als Cheerleaderin trainierte sie mit dem Cheerleader-Team der Pflugerville High School. Die Serie feierte am 3. Oktober 2006 Premiere und Kelly wurde für ihre Leistung gelobt. Die New York Times nannte ihre Darstellung „herzzerreißend“. Am Ende der dritten Staffel der Serie verließ Kelly die Serie, als ihre Figur aufs College ging.
2006 spielte Kelly in dem Horror-Slasher-Film The Pumpkin Karver als Tammy Boyles mit und hatte eine kleine Rolle in State’s Evidence. Im Jahr 2007 kam es zu einem Wiedersehen mit dem „Friday Night Lights“-Schöpfer Peter Berg in dem Film „The Kingdom“, in dem sie eine Cameo-Rolle als Ms. Ross an der Seite von Jamie Foxx und Jennifer Garner übernahm. Im Jahr 2009 erschien sie auch in der Schlussszene des Films 500 Days of Summer als potenzielle neue Liebesbeziehung zu Joseph Gordon-Levitts Charakter.
Im August 2008 wurde Kelly als Protagonistin in der CW-Pilot-Serie Body Politic besetzt. Sie spielte die Rolle der Francesca „Frankie“ Foster, die nach Washington, D.C. zieht, um für einen Senator zu arbeiten und sich mit einer Gruppe von aufstrebenden Frauen anfreundet. Trotz des Beifalls der Kritiker, die den Pilotfilm sahen, nahm The CW die Serie nicht auf. Kelly trat auch im Pilotfilm der kurzlebigen CBS-Comedyserie Mad Love auf und spielte die Rolle von Kate, einem Mädchen aus dem Mittleren Westen, das sich auf der Spitze des Empire State Building in Henry verliebt. Als die Serie fortgesetzt wurde, wurde Kelly durch Sarah Chalke ersetzt.
Im April 2010 trat Kelly in der NBC-Dramaserie Parenthood auf. Sie spielte die Rolle einer Verhaltensberaterin für die Kinderfigur Max, bei der das Asperger-Syndrom diagnostiziert wurde. Kelly spielte in neun Episoden der Serie mit, bevor sie ihren letzten Auftritt in der Episode „Taking the Leap“ hatte, die am 29. März 2011 ausgestrahlt wurde. Im selben Jahr wurde Kelly in der jährlichen Ausgabe der Zeitschrift Esquire zur „Sexiest Woman Alive“ gekürt. Sie nahm eine Rolle in dem Off-Broadway-Stück Love, Loss, and What I Wore an, das vom 27. bis 29. April 2011 mit Conchata Ferrell, Anna-Lynne McCord, Anne Meara und B. Smith aufgeführt wurde.
Im Dezember 2010 gab ABC bekannt, dass Kelly in der geplanten Neuauflage der Krimiserie Charlie’s Angels mitspielen wird. Sie spielte die Rolle der Straßenrennfahrerin Eve French. Der Pilotfilm wurde im März 2011 gedreht und die Serie wurde am 13. Mai 2011 abgesetzt. Die Premiere von Charlie’s Angels fand am 22. September 2011 statt und wurde von über 8,76 Millionen Zuschauern gesehen. Die Serie erhielt von den Kritikern einhellig negative Kritiken. Trotz geplanter 13 Episoden stellte ABC die Serie nach der Premiere der vierten Episode aufgrund der niedrigen Einschaltquoten ab. Die Serie endete am 10. November 2011.
Kelly spielte 2011 die Hauptrolle in dem Thriller The Roommate als College-Studentin, deren Mitbewohnerin, dargestellt von Leighton Meester, von ihr besessen ist und gewalttätig wird. Obwohl der Film allgemein negative Kritiken erhielt, spielte er an seinem Eröffnungswochenende über 15,6 Millionen Dollar und weltweit über 40 Millionen Dollar ein.
Variety gab bekannt, dass Kelly die Hauptrolle in der Mystery-Komödie Searching for Sonny übernommen hat. Der Film handelt von zwei wiedervereinten Freunden, die Verdächtige in einem mysteriösen Mordfall sind, der einem Theaterstück ähnelt, in dem sie während der High School auftraten. Die Produktion fand im Mai und Juni 2010 in Fort Worth, Texas, statt. Der Film gewann den „Best Narrative Feature“-Preis beim Festivus Film Festival.
Sie nahm im Dezember 2011 an einer achttägigen, vier Länder umfassenden Tournee der United Service Organizations mit dem Vorsitzenden der Joint Chiefs of Staff General Martin Dempsey, Robert Horry, Jordin Sparks, Thomas Miles und Sergeant Major Bryan Battaglia teil. Im Februar 2012 war sie eine der Prominenten, die in roten Kleidern für die The Heart Truth Red Dress Collection Show im Rahmen der New York Fashion Week modelten. Sie trug ein Kleid von Diane von Fürstenberg. Im Juni 2012 trat Kelly in dem Musikvideo zu „One More Night“ von Maroon 5 auf. Im Jahr 2013 erschien Kelly in dem Film The Butler als Jacqueline Kennedy Onassis.
Im September 2017 wurde bekannt gegeben, dass Kelly in der DC-Universum-Serie Titans in einer wiederkehrenden Rolle als Dawn Granger / Dove zu sehen ist. Die Serie feierte ihre Premiere am 12. Oktober 2018. Nach dem Ende der ersten Staffel wurde Kelly für die zweite Staffel im September 2019 zu einer festen Rolle in der Serie befördert.
Im Mai 2018 erschien Kelly in dem Videospiel Detroit: Become Human als North, die rechte Hand des Protagonisten Markus und dessen potenzielles Liebesinteresse.