Die Beobachtung, dass die Immunneutralisierung von Somatostatin das Basalvolumen und die Amylaseproduktion in einem isolierten Rattenpankreasmodell erhöht, deutet auf eine intrapankreatische Quelle von Somatostatin hin. Dieses pankreatische Somatostatin könnte daher eine tonische Hemmung der exokrinen Pankreassekretion bewirken (97). Bei bewussten Ratten, deren Gallen- und Pankreassekret in den Darm zurückgeführt wurde, hemmte iv-Somatostatin (5 µg kg-1 h-1) die basale Protein- und Flüssigkeitssekretion der Bauchspeicheldrüse um 84 bzw. 64 %; die Zugabe von Atropin ip (500 µg kg-1 h-1) bewirkte keine weitere Hemmung (51). Bei betäubten Ratten wurde die Basalsekretion von Amylase durch eine Infusion von Somatostatin in einer relativ hohen Dosis von 100 µg 100 g-1 h-1 signifikant gehemmt. Wurde jedoch eine Bolusinjektion von 50 µg 100 g-1 KG verabreicht, stieg die Amylasefreisetzung 20 Minuten lang um das Vierfache (39). In einer früheren Studie (25) führte die Verabreichung von Somatostatin in Dosen von 0,4 bis 25 µg kg-1 h-1 an bewusste Fistelratten zu einer dosisabhängigen Abnahme des basalen Flusses, der Bikarbonat- und Proteinfreisetzung. Bei den höchsten Dosen war die Proteinabgabe um 80 %, die Bikarbonatabgabe um 63 % und der Fluss um 42 % reduziert. Bei urethanbetäubten Ratten wurde in den ersten zwei Minuten ein anfänglicher Anstieg aller Pankreasparameter beobachtet, gefolgt von einem Rückgang der Proteinausscheidung um 30 bis 40 %. Unter diesen Bedingungen musste Somatostatin die Dosis von 100 µg kg-1 h-1 erreichen, um die basale Bikarbonatfreisetzung zu beeinflussen. Diese Daten zur basalen Flüssigkeits- und Proteinsekretion der Bauchspeicheldrüse deuten darauf hin, dass die hemmende Wirkung von Somatostatin speziesspezifisch und empfindlich gegenüber Anästhesie zu sein scheint, wie zuvor gezeigt wurde (17). Wenn Ratten intraduodenal SS-14 in Dosen von 12 bis 96 µg kg-1 h-1 infundiert wurde, wurden das basale Gesamtvolumen und die Proteinausscheidung nicht beeinflusst; diese Ergebnisse könnten darauf hinweisen, dass luminales duodenales Somatostatin die basale Pankreassekretion nicht direkt oder über die basale Freisetzung von CCK und Sekretin beeinflusst (126). Im Gegensatz zur Ratte hemmte die intravenöse Infusion von SS-28 in Höhe von 400 ng kg-1 h-1 die basale Flüssigkeits- und Proteinsekretion beim bewussten Hund vollständig (147). Auch bei Hunden, die mit Magen- und Pankreasfisteln präpariert wurden, hemmte Somatostatin-14 in einer Dosierung von 2,5 µg kg-1 h-1 die basale Volumen- und Proteinausscheidung um mehr als 90 % (146).
Beim Menschen wurde die Stimulation der Bauchspeicheldrüse durch intraduodenale Verabreichung von Tryptophan oder einer Mischung von Aminosäuren durch exogenes SS-28 abgeschwächt (58). In anderen Studien am Menschen hemmte Octreotid die postprandiale Pankreasenzymsekretion (81). Beim Hund führte SS-14, verabreicht als intravenöser Bolus mit 3,5 µg kg-1, gefolgt von einer Infusion mit 3,5 µg kg-1 h-1, zu einer signifikanten Verringerung der duodenalen Aktivitäten von Trypsin und Amylase während einer Testmahlzeit (70). Bei der Ratte hemmte Octreotid signifikant das Pankreasvolumen, das Bikarbonat, die Amylase und die Serumspiegel von Sekretin und CCK als Reaktion auf intraduodenale Ölsäure, einem CCK-Freisetzer (137).
Bei gesunden Probanden (30) wurde reiner Pankreassaft durch endoskopische Kanülierung des Pankreashauptganges gewonnen. Als Reaktion auf synthetisches Sekretin (0,06 CU kg-1 h-1) erreichte die Bikarbonatkonzentration im Pankreassaft nach 10 Minuten Werte von 117 µEq ml-1 und nach 15 Minuten Sekretininfusion einen Saftfluss von 7,3 ml/5 Minuten. SS-14 führte zu einem Rückgang der Pankreasflussrate um 47 % nach 10 Minuten und um 67 % nach 15 Minuten. Die Bikarbonat- und Proteinkonzentrationen im Pankreassaft zeigten erst bei einer Somatostatin-Dosis von 5 µg kg-1 h-1 eine Tendenz zur Abnahme. Auch beim Menschen wurde die durch Sekretin (250 ng kg-1/20 min) und Caerulein (25 ng kg-1/20 min) stimulierte Enzymsekretion des Pankreas, nicht aber die Bikarbonatsekretion, durch SMS 201-995 dosisunabhängig gehemmt (73). Bei bewussten Hunden (147) wurde die durch Sekretin (1 CU kg-1 h-1) stimulierte Flüssigkeits- und Bikarbonatsekretion durch höhere Dosen von SS-28 (400 ng kg-1 h-1) leicht beeinträchtigt. Bei der gleichen Dosis wurde die durch Caerulein stimulierte Proteinausscheidung signifikant gehemmt. Bei betäubten Ratten bewirkte lineares Somatostatin-14 in einer Dosierung von 100 µg/100 g-1 h-1 eine starke Hemmung der durch 3 IVY-Hundeeinheiten/100 g-1 h-1 CCK stimulierten Pankreasamylase- und Trypsinausschüttung mit einem raschen Wiederanstieg dieser Sekretion nach Beendigung der Somatostatin-Infusion (39). Bei bewussten Ratten mit Pankreassaftableitung (51), die einen starken Anstieg der Protein- und Flüssigkeitssekretion verursachte, hemmten alle fünf Dosen von infundiertem Octreotid (5, 20, 80, 320 und 1280 ng kg-1 h-1) sowohl die Protein- als auch die Flüssigkeitssekretion signifikant mit IC50 von 40 bzw. 60 ng kg-1 h-1. Die maximale Protein- und Flüssigkeitshemmung erreichte 90% bzw. 75% bei einer Dosis von 1,28 µg kg-1 h-1. SS-14 hatte im Vergleich zu seinem Analogon Octreotid eine IC50 von 0,7 µg kg-1 h-1 für die Proteinsekretion und 1,2 µg kg-1 h-1 für die Flüssigkeitssekretion, wobei die maximale Hemmwirkung bei 25 µg kg-1 h-1 sowohl für die Protein- als auch die Flüssigkeitssekretion erreicht wurde. Diese Daten deuten darauf hin, dass Octreotid bei der Hemmung der durch die Pankreassaftableitung stimulierten Protein- und Volumensekretion der Bauchspeicheldrüse 20-mal wirksamer ist als SS-14.
In vitro-Studien
Die Enzym- und Flüssigkeitssekretion der Bauchspeicheldrüse in vivo ist die Summe zahlreicher komplexer physiologischer Prozesse, zu denen das Zusammenspiel von endokrinen und parakrinen Hormonen sowie die Stimulation und Freisetzung von Neurotransmittern gehören. Aufgrund dieser vielfältigen Wechselwirkungen ist es oft schwierig zu beurteilen, ob ein Wirkstoff, der die Sekretion der Bauchspeicheldrüse in vivo hemmt, die Funktionen der Azinus- und Duktuszellen direkt beeinflusst oder die Freisetzung von Sekretagoga verändert. Daher können die isolierte, perfundierte Bauchspeicheldrüse, die isolierten Azinus- und Duktuszellpräparate und Zellkulturen beider Zelltypen Antworten auf einige dieser Fragen geben.
Azinuszellen der Bauchspeicheldrüse von Ratten besitzen spezifische Rezeptoren für Somatostatin-14 und 28 (124,166), die nach den Zellpräparaten vorhanden bleiben (40). Es wurde auch berichtet, dass in der isolierten, perfundierten Hundepankreasdrüse bis zu 50-80 % des perfundierten Somatostatins in einem Konzentrationsbereich von 20 bis 4000 pg ml-1 aufgenommen werden können, verglichen mit weniger als 21 % des Insulins oder Glucagons (71). Diese Beobachtung wurde später durch die Extraktion von SS-14 durch die In-situ-Hundebauchspeicheldrüse bestätigt, die im Durchschnitt mehr als 50 % betrug, verglichen mit weniger als 17 % für Glucagon (152). All diese Beobachtungen lassen vermuten, dass Somatostatin in der Lage sein sollte, die neural oder hormonell stimulierte Pankreasenzymsekretion in vitro unter Verwendung der oben genannten Zellpräparate direkt zu hemmen.
Trotz zahlreicher Studien ist die hemmende Wirkung von SS-14 und SS-28 auf die stimulierte Enzymfreisetzung aus isolierten Pankreasacini immer noch umstritten. Um einige dieser gegensätzlichen Ergebnisse zu verstehen, kann es hilfreich sein, zwischen der Wirkung von SS auf die Stimulation, bei der der Agonist wie VIP über cAMP wirkt und SS hemmt, und Agonisten wie CCK zu unterscheiden, bei denen einige Forscher eine hemmende Wirkung beobachteten und andere nicht. In perfundierten Meerschweinchen-Acini wurde das kinetische Profil der Amylase-Freisetzung als Reaktion auf VIP durch SS (100 nM) signifikant verringert (140). Andererseits hemmte Octreotid (100 nM) signifikant die synergistische Amylasefreisetzung, die durch Sekretin + CCK-8 oder durch VIP + CCK-8 stimuliert wurde (65). Somatostatin hemmte auch die Wirkung von cAMP auf die Calcium-induzierte Amylase-Sekretion aus Pankreas-Acini von Ratten, indem es die Dosis-Wirkungs-Kurve nach rechts verschob (99), ein weiteres Beispiel dafür, dass SS über den cAMP-Signalweg wirkt.
Viele andere Studien zeigen jedoch eindeutig, dass Somatostatin keine hemmenden Wirkungen auf das exokrine Pankreas in vitro hat, sei es auf das isolierte perfundierte Pankreas, die isolierten Azini oder die isolierten Läppchenpräparate, bei denen CCK der Stimulus war (65,96,99,139,158). In isoliertem Rattenpankreas (43) verstärkte exogenes Insulin (10 mU ml-1) die CCK- und Carbachol-stimulierte Amylasesekretion signifikant, wobei diese Verstärkung durch SS signifikant gehemmt wurde. Das Fehlen einer direkten hemmenden Wirkung von SS wurde auch in isolierten Parietalzellen von Hunden beobachtet (106). Tatsächlich konnte SS in einer Konzentration von 1 µM die sekretorische Reaktion des Magens auf Histamin, Methacholin und Pentagastrin nicht hemmen, was einige der oben erwähnten Daten bestätigt. Interessanterweise war SS-28 in der hohen Konzentration von 10 µM in der Lage, die Freisetzung von Amylase aus den Bauchspeicheldrüsen-Acini von Meerschweinchen auf etwa 68% der durch 100 pM Caerulein stimulierten Freisetzung zu steigern. Eine maximale sekretorische Reaktion, die mit der durch Caerulein ausgelösten identisch war, wurde auch durch zwei SS-28-Analoga, Nat S1-28 und SS28, erreicht. Unter diesen Bedingungen hatte SS-14 keine stimulierende Wirkung (33). Als Erklärung für diese sekretorische Wirkung von SS-28 auf die Azini wurde vorgeschlagen, dass SS-28 bei hohen Konzentrationen mit dem CCK-Rezeptor interagieren kann (34), eine Wirkung, die durch DBcGMP, einen CCK-Rezeptor-Antagonisten, gehemmt wird (105). Andererseits könnte die Tatsache, dass SS-14 die stimulierte Enzymsekretion aus isolierten Azini nicht hemmt, auf die Freisetzung einer aktiven Protease in das Inkubationsmedium zurückzuführen sein, die erstmals im sezernierten Pankreassaft beobachtet wurde und in der Lage ist, SS-14 abzubauen (127). Diese Serinprotease wurde aus reinem Pankreassaft von Ratten bis zur Homogenität aufgereinigt. Mit einem Molekulargewicht von etwa 29 kDa entspricht sie der Pankreas-Elastase II der Ratte. Daher würde sie, wenn sie in das Inkubationsmedium sezerniert würde, SS-14 abbauen und jede seiner hemmenden Wirkungen verhindern und somit teilweise erklären, warum SS-14 seine hemmenden Wirkungen auf die Enzymfreisetzung in vitro nicht zeigen konnte (151). Es könnte auch die sekretorische Reaktion auf SS-28 bei niedrigeren Konzentrationen im Inkubationsmedium beeinflussen. Eine andere Möglichkeit wäre, dass zellkalziummobilisierende Wirkstoffe die Affinität der Somatostatinrezeptoren der Azinuszellen für Somatostatin verringern (33).
Wirkung auf das Wachstum
Das normale Wachstum eines Organismus ist das Ergebnis eines komplexen Gleichgewichts der beteiligten Hormone, wie Wachstumshormon, Insulin und Schilddrüsenhormone. Da Somatostatin die Freisetzung vieler Hormone hemmen kann, sollte seine Neutralisierung die Sekretion dieser Hormone stimulieren und damit das Wachstum steigern. Dieser Ansatz der Autoimmunisierung gegen Somatostatin zur Stimulierung des Wachstums wurde bei Lämmern getestet. Wenn signifikante Antikörpertiter erzielt wurden, war die Gewichtszunahme bei SS-immunisierten Tieren größer und ging mit einer höheren Körpergröße einher. Bei diesen immunisierten Lämmern kam es zu einer stärkeren Wachstumshormonreaktion auf die Argininstimulation sowie zu höheren Somatomedin-Grundspiegeln im Blut (143). Diese Daten wurden später auch bei dieser Tierart bestätigt (75). Bei Ratten, denen eine Alzet-Minipumpe subkutan implantiert wurde, hatte die Verabreichung von Somatostatin in einer Dosierung von 1,5 µg h-1 über 14 Tage keinen Einfluss auf die Gewichtszunahme. Die Infusion eines Somatostatin-Antagonisten führte jedoch zu einer signifikanten Zunahme der Gewichtszunahme im Vergleich zur Kontrolle (144).
Bei der Ratte hatte die tägliche Injektion von Somatostatin-14 in Höhe von 390 µg kg-1 Tag-1 in Gelatine über drei Wochen keine Auswirkungen auf das Körpergewicht, verringerte jedoch die parietale und peptische Zelldichte pro Kubikmillimeter im Vergleich zur Kontrolle. Es wirkte jedoch der wachstumsfördernden Wirkung der exogenen (130 µg kg-1 Tag-1) und endogenen Gastrinfreisetzung nach der Transposition des Antrums in den Dickdarm entgegen und verursachte eine Hypergastrinämie. Bei diesen Antrum-translozierten Tieren wurde die Gewichtszunahme der Bauchspeicheldrüse durch Somatostatin (400 µg kg-1 Tag-1) über 3 Wochen signifikant reduziert (80). Über einen Zeitraum von 5 Tagen verursachte Somatostatin-14 s.c. in Gelatine in Dosen von 11, 33 oder 100 µg kg-1 alle 8 Stunden eine signifikante Abnahme der Pankreasamylase-, Chymotrypsin- und Proteinkonzentrationen sowie des Gesamt-DNA-Gehalts nur bei den beiden höchsten Dosen, ohne irgendeine Auswirkung auf das Gesamtpankreasgewicht. Die Raten der Protein-, RNA- und DNA-Synthese waren jedoch unmittelbar nach jeder Somatostatin-Injektion über 24 Stunden signifikant reduziert (92). Somatostatin-14, das ebenfalls s.c. in Gelatine in einer Dosis von 600 µg kg-1 dreimal täglich über 2 und 4 Tage verabreicht wurde, verringerte die trophischen Wirkungen von Caerulein (1 µg kg-1, dreimal täglich) signifikant mit einer starken Wirkung auf den Gesamt-DNA-Gehalt. Interessanterweise erhöhte die Immunoneutralisierung gegen SS-14 alle untersuchten Wachstumsparameter signifikant über die als Reaktion auf Caerulein beobachteten Werte (93). Ähnliche hemmende Wirkungen wurden bei längerer Verabreichung von lang wirkendem Somatostatin, SMS 201-995, beobachtet (54). Die Ableitung von Pankreassaft bei der Ratte führt zu einer erheblichen Freisetzung von endogenem CCK und damit zu einem verstärkten Pankreaswachstum (89). Bei Anwendung dieses Verfahrens der Ableitung von Gallen- und Bauchspeicheldrüsensaft führte eine solche Technik, die 4 Tage lang 8 Stunden täglich angewendet wurde, zu einer signifikanten Zunahme des Pankreasgewichts und des Serum-CCK; beide Effekte wurden durch SMS 201-995, das in einer Dosis von 5 µg kg-1 h-1 infundiert wurde, und durch L-364,718, einen CCK-1-Rezeptor-Antagonisten, der in einer Dosis von 0,5 mg kg-1 h-1 verabreicht wurde, signifikant reduziert. Unter diesen Bedingungen waren sowohl SMS als auch L-364,718 bei der Verringerung des Pankreaswachstums äquipotent, während SMS als einziger Antagonist in der Lage war, das durch die Pankreas-Galle-Umleitung freigesetzte endogene CCK auf ein Basalniveau zu reduzieren (119). Diese Daten weisen darauf hin, dass Somatostatin und Analoga das durch exogenes und endogen freigesetztes CCK stimulierte Pankreaswachstum reduzieren können. Schließlich wurde beobachtet, dass Somatostatin (SMS), das in einer Dosierung von 5 µg kg-1 h-1 über 2 Tage infundiert wurde, in der Lage war, eine 70%ige Kasein-induzierte Zunahme des Pankreasgewichts und des Gesamt-RNA- und DNA-Gehalts vollständig zu verhindern (94). Dies ist ein weiterer Beweis dafür, dass Somatostatin das induzierte Wachstum der Bauchspeicheldrüse kontrollieren kann, das durch endogenes CCK stimuliert wird, das durch eine eiweißreiche Ernährung freigesetzt wird (50). Die alleinige Verabreichung von SMS 201-995 als intravenöse Infusion über 7 Tage in einer Dosis von 5 µg kg-1 h-1 führte zu einer signifikanten Verringerung des Pankreas- und Darmgewichts, begleitet von einer Abnahme der Gesamt-DNA und -RNA in beiden Organen. CCK und IGF-1 im Plasma waren reduziert, während der Gesamtgehalt an IGF-1 in der Bauchspeicheldrüse erhöht war (120). Neben dem endogenen CCK deuten einige Beobachtungen auf eine mögliche Beteiligung von IGF-1 am Prozess der positiven Wachstumskontrolle in Darm und Pankreas hin. Dieser Wachstumsfaktor ist in der Tat im Darm (28) und in der Bauchspeicheldrüse (56) vorhanden, und auf den Zellen dieser Organe wurden spezifische Rezeptoren nachgewiesen (76, 162); es wurden parakrine oder autokrine Wirkmechanismen postuliert (29). Somatostatin könnte die Steuerung dieser beiden Organe durch eine Hemmung der IGF-1-Freisetzung beeinflussen, die mit einer ähnlichen Wirkung auf das intestinale CCK einhergeht.
Wirkung von Somatostatin auf Bauchspeicheldrüsentumoren
Somatostatin wurde als „universeller Ausschalter“ bezeichnet, da es die meisten Organ- und Zellfunktionen hemmt, mit denen es in Verbindung gebracht wird. Eine Rolle für Somatostatin und seine Analoga bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde vorgeschlagen, weil diese Moleküle zunächst eine positive, nicht-toxische adjuvante Therapie darstellten.
Beim Goldenen Syrischen Hamster, dem subkutan WD-duktale Pankreas-Adenokarzinomzellen implantiert wurden, verringerte eine 21-tägige chronische Behandlung mit dem Somatostatin-Analogon (L-5-Br-Trp8)SS in einer Dosis von 20 µg b.i.d. das Tumorgewicht um 44% und das Tumorvolumen um 22% (114). Somatostatin und sein Analogon RC-160 hemmen nachweislich präneoplastische Veränderungen und verringern das Auftreten von Tumoren bei Hamstern, die dem Bauchspeicheldrüsenkrebserreger BOP ausgesetzt waren; diese Behandlungen führten zu einem Anstieg der Anzahl apoptotischer Tumorzellen (150). In einer anderen Studie stieg die Zahl der Somatostatinrezeptoren auf den Tumorzellen nach der Behandlung mit RC-160 (35). Das Wachstum von MIAPaCa-2-Zellen, die s.c. in Nacktmäuse implantiert wurden, wurde durch zweimal tägliche Injektionen von 250 und 2500 µg/kg-1 Octreotid dosisabhängig gehemmt (160). Bei einer anderen Art der Wirkstoffverabreichung, nämlich über Mikrokapseln, hemmte RC-160 in einer Dosierung von 1250 µg kg-1 d-1 das Wachstum der MIAPaCa-2-Tumore in Nacktmäusen signifikant (110). Dass Somatostatin oder seine Analoga das Tumorwachstum nicht hemmen, könnte auf das Fehlen des SS-Rezeptors zurückzuführen sein, wie bei den menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebszellen PGER gezeigt wurde, die auf SMS 201-995 nicht ansprechen (141). Bei MIAPaCa-2- und PANC-1-Zellen, die in DMEM mit 10 % fetalem Kälberserum gezüchtet wurden, hemmten 1 µM SS-14 und SMS 201-995 das Wachstum der PANC-1-Zellen mit Aktivierung der Tyrosinphosphatase SHP-1. Im Gegensatz dazu verursachten SS und sein Analogon das Wachstum der MIAPaCa-2-Zellen, und dieser Wachstumseffekt könnte auf das Fehlen von SHP-1 in diesen Zellen zurückzuführen sein (31). In Zellen, die auf Somatostatin reagieren, wurde zuvor gezeigt, dass SHP-1 zusammen mit dem Somatostatinrezeptor aufgereinigt wurde (167). Ein ähnlicher wachstumsstimulierender Effekt von SMS wurde in BON-Zellen (menschliche Pankreaskarzinoidzellen) bei einer Dosis von 1 nM und 100 nM beobachtet; dieser Wachstumseffekt ging mit einer signifikanten Verringerung des cAMP-Gehalts der Zellen einher, ohne die PI-Hydrolyse zu beeinträchtigen (66).
Die meisten klinischen Versuche mit Somatostatin-Analoga in der adjuvanten Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs haben keine Reaktion gezeigt. Bei 14 Patienten mit metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde mit drei täglichen s.c.-Injektionen von 100-200 µg SMS über 7 Wochen keine Antitumorwirkung beobachtet (72). In einer anderen Studie erhielten neunzehn Patienten mit fortgeschrittenem exokrinen Pankreaskarzinom das Somatostatin-Analogon BIM23014 in einer Dosierung von 250 µg bis 1 mg pro Tag für zwei Monate. In dieser Gruppe hatte ein Patient ein teilweises Ansprechen, 6 hatten eine stabile Erkrankung und elf eine progressive Erkrankung (20). Aus den Studien, die an verschiedenen Bauchspeicheldrüsenkrebszellen durchgeführt wurden, und den verschiedenen Reaktionen auf deren Wachstum geht hervor, dass ein Schlüssel zum Erfolg im Kampf gegen den Bauchspeicheldrüsenkrebs die Expression spezifischer Somatostatinrezeptoren und die Verwendung des spezifischen Analogons ist (37). Die Eigenschaften der fünf klonierten Subtypen menschlicher Somatostatinrezeptoren und die etablierten, wahrscheinlichen und nicht etablierten Indikationen für die Verwendung von Somatostatinanaloga wurden in Referenz 77 zusammengefasst.
Klinische Verwendung von Somatostatin
Klinisch wurde Octreotid bei der Behandlung von akuter Pankreatitis eingesetzt, aber es wurde kein einstimmiger Nutzen bestätigt. In einer Studie (111) wurde Somatostatin in einer anfänglichen Bolusdosis von 250 µg verabreicht, gefolgt von 250 µg h-1 als Dauerinfusion; die Behandlung führte bei 9 von 12 Patienten mit akuter Pankreatitis zu einer Umkehrung der Amylämie und zu einer klinischen Verbesserung, konnte aber keine Verringerung der Sterblichkeitsrate nachweisen. Somatostatin bleibt jedoch eine wirksame Behandlung für etablierte lokale Komplikationen der akuten Pankreatitis, wie Pankreasfisteln und Pseudozysten (112). In einer Studie wurden Patienten mit metastasierten endokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse zunächst mit 50 µg Octreotid s.c. alle 12 Stunden behandelt, und später (6-16 Monate) wurde die Dosis auf 500 µg alle 8 Stunden erhöht. Einige Patienten sprachen nicht auf die Behandlung an, während sie bei anderen wirksam war; die Symptome besserten sich, traten aber schließlich wieder auf, und alle Patienten starben, sobald die Resistenzphase ihrer Krankheit erreicht war (163). Diese Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin nicht die ideale Behandlung der Pankreatitis ist, aber zur Behandlung lokaler Komplikationen der Krankheit nützlich sein kann. SMS hat sich jedoch als sehr effizient bei der Beseitigung der Pankreasdiarrhöe erwiesen und ermöglicht die Korrektur von Dehydratation und Azidose. Seine Wirkung führte zu einer deutlichen Verringerung der Plasmakonzentrationen von VIP (84).
3) Instrumente für die Untersuchung von Somatostatin
a) Peptid
Somatostatin-14 und -28 sind im Handel erhältlich. Der wichtigste Agonist, der in vivo verwendet wird, ist Octreotid (SMS 201-995), und die anderen sind: RC-160, BIM-23014, BIM-23056, BIM-23027 und L-362,855. Von der BIM-Reihe wirkt BIM-23056 sowohl als Agonist am SST-3-Rezeptor als auch als Antagonist am SST-5-Rezeptor (161). Die chemischen Strukturen dieser Moleküle sind in Tabelle 1 dargestellt.
b) Antikörper und Assays
Antikörper gegen Somatostatin -14, -28, SMS 201-995 und RC-160 wurden in vielen Labors entwickelt. Guillemin hat zum Beispiel einen RIA mit dem Schafsantiserum BARBAR-78 entwickelt; dieses Antiserum wurde gegen synthetisches SS-14 gezüchtet und reagiert mit synthetischem SS-28 vom Schaf in äquimolarem Verhältnis (15). Ein spezifisches Antiserum gegen SS-28 wurde ebenfalls entwickelt (67), und RIAs für SMS 201-995 (5) und RC-160 (83) wurden ebenfalls etabliert.
c) Experimentelle Modelle
Die meisten physiologischen Studien am Menschen wurden an männlichen und weiblichen gesunden Freiwilligen durchgeführt (30). Bei den Versuchstieren wurden die meisten Studien an bewußten Hunden mit Magen- und Pankreasfisteln (146,147), an bewußten Ratten mit abgeleitetem Gallen- und Pankreassaft (25,127) und an betäubten Ratten (39) durchgeführt. Zur Untersuchung der chronischen Wirkung von Somatostatin auf die Bauchspeicheldrüse wurden Ratten täglich mit s.c.-Injektionen von Somatostatin behandelt (92). In-vitro-Studien wurden in der Regel mit frisch präparierten Pankreas-Acini, isolierten Pankreas-Läppchen oder isoliertem, perfundiertem Pankreas von Ratte, Maus oder Meerschweinchen durchgeführt (65, 96, 139, 158). In Tabelle 2 sind einige Daten zu den verwendeten Tierarten, den verabreichten Dosen oder Konzentrationen von Somatostatin und Analoga sowie den Wirkungen aufgeführt.