DISKUSSION
Foetales Hämoglobin, ein vererbbares Merkmal bei Erwachsenen, das für die erhebliche phänotypische Vielfalt der Sichelzellkrankheit verantwortlich ist, wurde sowohl bei Kontrollpersonen (HbAA) als auch bei bekannten HbSS-Patienten im stationären Zustand zum Vergleich geschätzt.Der mittlere Hämoglobin F (HbF)-Wert, der bei HbAA-Kontrollpersonen erwartet wird, sollte <1,5 %(11) betragen, und der in dieser Studie ermittelte Mittelwert von 1,04 lag im Normbereich. Frühere Studien ergaben einen mittleren fötalen Hämoglobinwert von 6,4±4,0% (12) und 7,4±3,6% (13), aber der mittlere HbF-Wert von 5,16 in dieser Studie ist etwas niedriger als die beiden früheren Werte. Der in dieser Studie ermittelte mittlere HbF-Wert der Patienten stimmt jedoch mit früheren Studien überein (14). Obwohl der mittlere HbF-Wert bei Frauen mit 4,99 etwas höher war als bei Männern (4,71), gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied (p = 0,773). Dieses Ergebnis stimmt möglicherweise nicht mit einer vergleichenden Studie zur Analyse der Überlebenskurve überein, in der festgestellt wurde, dass männliche HbSS-Patienten eine bessere Gesamtprognose hatten als weibliche (15). Eine andere lokale Studie ergab einen statistisch höheren HbF-Wert bei Männern als bei Frauen. (13)
Die Sichelzellanämie (SCA) war die erste monogenetische Erkrankung des Menschen, die auf molekularer Ebene charakterisiert wurde (16), und bis heute gibt es noch keinen Beweis dafür. Die klinischen Manifestationen der Sichelzellenanämie ergeben sich aus der Tendenz des Sichelhämoglobins, bei reduzierter Sauerstoffspannung zu polymerisieren und die Erythrozyten in die charakteristische starre Sichelzellenform zu verformen. Solche unflexiblen Erythrozyten können die Mikrozirkulation nicht effizient passieren, was zu Anämie (aufgrund der Zerstörung der Erythrozyten) und intermittierendem Gefäßverschluss führt, der Gewebeschäden und Schmerzen verursacht (17). Obwohl alle Patienten mit SCA genau den gleichen molekularen Defekt haben, gibt es erhebliche klinische Unterschiede, die vom Tod in der frühen Kindheit (18) bis zu einer normalen Lebenserwartung mit wenigen Komplikationen (4) reichen, was auf den Einfluss genetischer Modifikatoren von SCA wie der Koexistenz von á-Thalassämie (19) zurückzuführen ist. Daher neigen Patienten mit erhöhten HbF-Werten oft zu einem relativ milden klinischen Verlauf (20), da HbF die Tendenz von HbS zur Polymerisation in den Erythrozyten verringert. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, HbF zusammen mit HbA2 zu bestimmen, um HbSS, HbS-Beta-Thalassämie und HbS-HPFH zu unterscheiden, und daher sollte die Bestimmung von HbA2 und HbF von einer Forschungsaktivität zu einem Routineinstrument werden, um das Management von SCA auf ein Niveau zu bringen, bei dem der klinische Verlauf unter anderem leicht bei der Diagnose vorhergesagt werden kann.
Genetische Studien haben ergeben, dass ein erhöhter HbF-Wert durch seltene Deletionen innerhalb des Betaglobingene-Clusters oder durch Punktmutationen in den Promotoren der fetalen Gamma-Globin-Gene (hereditarypersistence of fetal haemoglobin, HPFH) entstehen kann,Es ist jedoch bekannt, dass zusätzliche Loci den HbF-Spiegel im Erwachsenenalter erhöhen, was durch eine Kombination von genomweiten Analysen innerhalb einer großen Verwandtschaft(21) und innerhalb von Zwillingspaaren(22) ermittelt wurde, was zur Identifizierung von zwei quantitativen Merkmalsloci (QTL) mit großem Einfluss auf den fetalen Hämoglobinspiegel im Erwachsenenalter führte. Lettre et al.(23) hatten gezeigt, dass ein signifikanter Anteil der Variation des HbF-Spiegels und der Häufigkeit schmerzhafter Krisen bei Patienten mit SCA auf fünf gemeinsame Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) an diesen Loci zurückzuführen ist.Ein pharmakologischer Wirkstoff, Hydroxyharnstoff, wird seit 1994 hergestellt und verwendet. Seine Wirksamkeit wurde bestätigt, als eine große multizentrische, randomisierte, doppelblinde Placebostudie in Amerika mit 299 Probanden zeigte, dass das Medikament nicht nur die Häufigkeit und Schwere der schmerzhaften Krisen, sondern auch das Auftreten des akuten Brustsyndroms und den Bedarf an Bluttransfusionen signifikant verringerte (24). Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt, doch bewirkt es bei den meisten Patienten einen Anstieg der fetalen Hämoglobinkonzentration, indem es physikalisch in den Polymerisationsprozess von Desoxyhämoglobin S eingreift. Hydroxyharnstoff ist zwar keine Heilung der Sichelzellkrankheit, doch sollte es derzeit unseren schwer betroffenen SCA-Patienten angeboten werden, da das Risiko einer schwerwiegenden symptomatischen Erkrankung und eines frühen Todes mit der fetalen Hämoglobinkonzentration korreliert (25). Das Medikament wird 21 % der SCA-Patienten in dieser Studie zugute kommen, deren %HbF-Werte unter 2 % fielen, und einigen der 68,2 % mit %HbF-Werten zwischen 2,1 % und 10,0 %.
Es ist unbedingt erforderlich, nicht nur die HbF-Werte, sondern auch die HbA2-Werte zu bestimmen, um den klinischen Verlauf jedes Sichelzellpatienten klar definieren zu können. Ressourcenarme Länder sollten dabei unterstützt werden, ihre Hämoglobinopathie-Laboratorien so auszustatten, dass sie in der Lage sind, Geräte wie die isoelektrische Fokussierung, die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und die radiale Immundiffusion, mit denen alle Hämoglobinvarianten eindeutig getrennt und quantifiziert werden können, frei zu nutzen.