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A New Classification of Prodrugs

Das primäre Ziel bei der pharmazeutischen Entwicklung eines Prodrugs ist es, eine nachteilige pharmakodynamische oder pharmakokinetische Eigenschaft des Wirkstoffs zu umgehen, z.B. die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder unerwünschte Wirkungen zu verringern. Die Hauptbedenken bei der Entwicklung von Prodrugs sind jedoch zweierlei: (1) ob das Prodrug ausreichend schnell und vollständig in den Wirkstoff umgewandelt wird (mit anderen Worten, wie lange und wie viel davon im Körper intakt bleibt); und (2) ob das Prodrug signifikant zum Toxizitätsprofil des Wirkstoffs beiträgt (was besonders wichtig ist, wenn es im Vergleich zum umgewandelten Wirkstoff einzigartige und andere Toxizitäten aufweist). Diese Aspekte sind miteinander verknüpft und stehen in engem Zusammenhang mit dem strategischen Ziel, die Qualitäts-, Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile eines Arzneimittels zu verbessern. Für die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eines Prodrugs wäre daher ein Klassifizierungssystem auf der Grundlage des Ortes der Umwandlung in den Wirkstoff am sinnvollsten, da es Aufschluss über die Kinetik des Umwandlungsprozesses und den Beitrag von Prodrug und Wirkstoff zur Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts geben kann. Nach diesem Vorschlag werden Prodrugs in Typ I und Typ II eingeteilt, basierend auf ihren zellulären Umwandlungsorten in die endgültige Wirkstoffform, wobei Typ I diejenigen sind, die intrazellulär umgewandelt werden (z. B., Typ I sind diejenigen, die intrazellulär umgewandelt werden (z. B. antivirale Nukleosidanaloga, lipidsenkende Statine), und Typ II sind diejenigen, die extrazellulär umgewandelt werden, insbesondere in den Verdauungsflüssigkeiten oder im systemischen Kreislauf (z. B. Etoposidphosphat, Valganciclovir, Fosamprenavir, antikörper-, gen- oder virusgesteuerte Enzym-Prodrugs für die Chemotherapie oder Immuntherapie). Beide Typen können weiter in Subtypen eingeteilt werden, d. h. in, Typ IA, IB und Typ IIA, IIB und IIC, je nachdem, ob der Ort der intrazellulären Umwandlung auch der Ort der therapeutischen Wirkung ist oder nicht, oder ob die Umwandlung in den gastrointestinalen (GI) Flüssigkeiten oder im systemischen Kreislauf stattfindet (siehe Tabelle 1).

Typ IA Prodrugs umfassen viele antimikrobielle und chemotherapeutische Wirkstoffe (z.g., 5-Flurouracil). Wirkstoffe des Typs IB sind auf Stoffwechselenzyme, insbesondere in Leberzellen, angewiesen, um die Prodrugs intrazellulär in aktive Arzneimittel umzuwandeln. Prodrugs des Typs II werden extrazellulär umgewandelt, entweder im Milieu der GI-Flüssigkeiten (Typ IIA), im systemischen Kreislauf und/oder in anderen extrazellulären Flüssigkeitskompartimenten (Typ IIB) oder in der Nähe der therapeutischen Zielgewebe/-zellen (Typ IIC), wobei übliche Enzyme wie Esterasen und Phosphatasen oder zielgerichtete Enzyme eingesetzt werden. Wichtig ist, dass Prodrugs zu mehreren Subtypen gehören können (d. h. Mixed-Type). Ein Mixed-Type-Prodrug ist ein Prodrug, das an mehreren Stellen umgewandelt wird, entweder in parallelen oder aufeinanderfolgenden Schritten. Ein Prodrug, das sowohl in den Zielzellen als auch im Stoffwechselgewebe gleichzeitig umgewandelt wird, könnte beispielsweise als „Typ IA/IB“-Prodrug bezeichnet werden (z. B. HMG-Co-A-Reduktasehemmer und einige Chemotherapeutika; beachten Sie das hier verwendete Symbol “ / „). Wenn ein Prodrug sequenziell umgewandelt wird, z. B. zunächst in GI-Flüssigkeiten und dann systemisch in den Zielzellen, wird es als „Typ IIA-IA“-Prodrug bezeichnet (z. B. Tenofovir-Disoproxilfumarat; beachten Sie das hier verwendete Symbol “ – „). Viele ADEPs, VDEPs, GDEPs und futuristische, mit Nanopartikeln oder Nanocarriern verknüpfte Arzneimittelkomponenten können verständlicherweise sequenzielle Prodrugs vom gemischten Typ sein. Zur Unterscheidung dieser beiden Untertypen wird der Bindestrich “ – “ verwendet, um aufeinanderfolgende Umwandlungsschritte zu kennzeichnen und sich von dem Schrägstrich “ / “ zu unterscheiden, der für parallele Mixed-Type-Prodrugs verwendet wird.

Da sich die traditionelle Analyse von Arzneimittelwirkungen immer auf den Wirkort und die Wirkungsweise konzentriert hat, steht die vorgeschlagene Klassifizierung von Prodrugs auf der Grundlage der zellulären Umwandlungsorte im Einklang mit den aktuellen Denkprozessen der behördlichen Überprüfung und Risikobewertung von Prodrug und Wirkstoff. Ein Prodrug des Typs IIA würde beispielsweise darauf hinweisen, dass es in den GI-Flüssigkeiten in den Wirkstoff umgewandelt wird und dass das Sicherheits-/Toxizitätsprofil des Arzneimittels vollständig durch den Wirkstoff widergespiegelt und an dessen Stelle interpretiert werden kann (unter der Annahme, dass die Umwandlung vollständig ist, was durch die Tatsache bestätigt wird, dass kein nicht umgewandelter Prodrug an der GI-Stelle zurückbleibt und dass es keinen messbaren systemischen Prodrug gibt). Ausführlichere Erörterungen und analytische Ansätze für die Risikobewertung von Prodrugs finden sich in dem zuvor veröffentlichten Artikel.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorgeschlagene Nomenklatur einen besseren Einblick in die Nutzen-Risiko-Bewertung ermöglicht, da Informationen über die Kinetik und die Auswirkungen auf Ziel- und Stoffwechselgewebe durch den bezeichneten Prodrug-Typ angemessen offengelegt werden.