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DISKUSSION

Die Befundung der Schilddrüsenzytopathologie erfordert eine klare Kommunikation zwischen Pathologen, Endokrinologen, Radiologen und Chirurgen. Daher ist eine einheitliche und reproduzierbare diagnostische Terminologie von größter Bedeutung. Vor der Verabschiedung des TBSRTC im Jahr 2007 wurden von verschiedenen Berufsverbänden in Australien, Japan, den Vereinigten Staaten (Papanicolaou Society of Cytopathology und American Thyroid Association), dem Vereinigten Königreich (British Thyroid Association-Royal College of Physicians (BTA-RCP)) und Italien (Italian Society for Anatomic Pathology and Cytopathology-International Academy of Pathology (SIAPEC-IAP)) zahlreiche Klassifikationsschemata vorgeschlagen. Die meisten dieser Klassifikationsschemata sind 5-stufig, im Gegensatz zum 6-stufigen Schema des Bethesda-Systems. Dennoch wurde keines dieser Schemata international umgesetzt. Die Unterschiede in der Terminologie dieser Schemata sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Auf der Grundlage der verfügbaren wissenschaftlichen Literatur hat sich ein abgestuftes diagnostisches Klassifikationssystem wie TBSRTC oder auch die anderen Schemata als hervorragendes Instrument für die Diagnose und Behandlung von Schilddrüsenläsionen erwiesen. Der Hauptvorteil von TBSRTC ist die Standardisierung der Terminologie, die für die Berichterstattung über die Schilddrüsenzytologie verwendet wird. Die 6 Diagnosekategorien der TBSRTC wurden anhand der Wahrscheinlichkeit des Nachweises von Bösartigkeit bei Einordnung einer Schilddrüsenläsion in eine bestimmte Kategorie festgelegt. Der Vorteil dieses Ansatzes besteht darin, dass jede dieser Diagnosekategorien mit einem sequentiell ansteigenden impliziten Malignitätsrisiko assoziiert ist, das sich in eine Empfehlung für die klinische und chirurgische Behandlung umwandelt. Im Gegensatz dazu geben die anderen Systeme nicht eindeutig ein Malignitätsrisiko für jede Kategorie an, obwohl ihre Diagnosekategorien mit einem Managementalgorithmus verbunden sind.

In Bahrain verwendeten die Pathologen das derzeit im Vereinigten Königreich verwendete System, das erstmals 2002 von der British Thyroid Association/Royal College of Physicians beschrieben und 2007 vom Royal College of Pathologists in Zusammenarbeit mit der British Thyroid Association geändert und neu formuliert wurde. Das System des Royal College of Pathologists verwendet die ursprünglich vorgeschlagenen Thy1-5-Kategorien, jedoch mit erweiterten Spezifikationen für jede Kategorie. Leider war es schwierig, vor 2013 Daten zusammenzustellen, um unsere Erfahrungen mit TBSRTC mit dem britischen System zu vergleichen.

Während es einfach ist, die meisten gutartigen und einfachen bösartigen Läsionen zu diagnostizieren, ergeben sich diagnostische Herausforderungen, wenn Aspirate quantitativ oder qualitativ unzureichend sind, um einen neoplastischen Prozess auszuschließen. Ähnlich wie TBSRTC bieten auch alle anderen Meldesysteme Kategorien für nicht-diagnostische zytologische Proben, gutartige Läsionen und bösartige Läsionen. Sie unterscheiden sich jedoch in der Terminologie, die bei der Meldung von Borderline-Läsionen verwendet wird. TBSRTC verwendet zwei verschiedene Kategorien für Borderline-Läsionen: „AUS/FLUS“ und „Follikuläres Neoplasma oder SFN“, während das britische System eine einzige ThyIII-Kategorie für alle Borderline-Fälle verwendet, jedoch mit „ThyIIIa“ für mögliches Neoplasma mit Atypie und „ThyIIIf“ für mögliches Neoplasma, das auf follikuläres Neoplasma hindeutet. Die neue Kategorie AUS/FLUS in der TBSRTC umfasst eine Untergruppe von Läsionen, die nicht ohne weiteres als gutartig, verdächtig oder bösartig eingestuft werden können, während die SFN-Kategorie Proben vorbehalten ist, bei denen ein Verdacht auf ein follikuläres Karzinom besteht. Auf der Grundlage des TBSRTC und gestützt durch zahlreiche Studien wurde festgestellt, dass AUS/FLUS-Fälle bei der chirurgischen Nachuntersuchung ein geringeres Malignitätsrisiko aufweisen als Patienten mit einer zytologischen Erstdiagnose von SFN, was die Bedeutung dieser Unterscheidung unterstreicht. Außerdem unterscheiden sie sich in der klinischen Behandlung, bei der Patienten mit AUS/FLUS durch wiederholte FNA oder Beobachtung weiterverfolgt werden sollten, während bei Patienten mit SFN zumindest eine Schilddrüsenlobektomie durchgeführt werden sollte, um die Art der follikulären Läsion zu bestimmen und ein follikuläres Karzinom auszuschließen.

Das italienische System hingegen verwendet TIR 3 für follikuläre Proliferation (indeterminiertes geringes Risiko) und TIR 4 für Verdacht auf Malignität (indeterminiertes hohes Risiko). Bongiovanni et al. haben das 6-stufige Bethesda-System mit dem 5-stufigen italienischen System verglichen und kamen zu dem Schluss, dass beide Systeme ähnliche negative Vorhersagewerte für die gutartigen Kategorien (Kategorie II in TBSRTC und TIR 2) und positive Vorhersagewerte sowohl für die follikulären Neoplasma-Kategorien (Kategorie IV und TIR 3) als auch für die bösartigen Kategorien (Kategorie VI und TIR 5) aufweisen. Der signifikanteste Unterschied zwischen dem 5-stufigen und dem 6-stufigen System war der Rückgang des Prozentsatzes der als gutartig eingestuften Fälle (83,9 % gegenüber 55,4 %), der hauptsächlich auf die Einführung der AUS/FLUS-Kategorie zurückzuführen ist. Es liegt auf der Hand, dass Fälle von AUS/FLUS in den 5-stufigen Systemen in die gutartige Kategorie zurückgestuft wurden, was dazu führte, dass weniger Patienten zur Operation überwiesen wurden als im 6-stufigen System (9,1 % gegenüber 36,5 %). Kiernan et al. berichteten auch über einen Anstieg der Zahl der präoperativen Schilddrüsen-FNACs nach der Einführung des TBSRTC und einen Anstieg der Patienten, die sich aufgrund unbestimmter FNAC-Ergebnisse einer Schilddrüsenoperation unterzogen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das 6-stufige System (TBSRTC) im Vergleich zu den anderen Systemen mit einem aggressiveren chirurgischen Behandlungsansatz verbunden zu sein scheint.

Die in unserer Einrichtung gemeldete Häufigkeit der Diagnose jeder Bethesda-Kategorie liegt innerhalb der in anderen Kohorten gemeldeten Bereiche, selbst die hohe Häufigkeit der Diagnose von Bethesda-Kategorie III (AUS/FLUS). Der höhere Prozentsatz dieser Kategorie spiegelt möglicherweise die Sorgfalt unserer Pathologen wider, die sowohl falsch positive als auch falsch negative Ergebnisse vermeiden. Laut TBSRTC sollte die Häufigkeit der Kategorie-III-Diagnose <7 % betragen, während sie in unserer Studie bei etwa 12 % liegt. Diese Diagnosekategorie ist im TBSRTC in der Regel Proben vorbehalten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen: auffällige Population von Mikrofollikeln in einem Aspirat, das die Kriterien für ein „follikuläres Neoplasma/SFN“ nicht erfüllt, Vorherrschen von Hurthle-Zellen in einem wenig zellulären Aspirat mit wenig Kolloid, Interpretation der follikulären Zellatypie durch Artefakte bei der Probenvorbereitung behindert, eine mäßig oder stark zelluläre Probe, die praktisch ausschließlich aus Hurthle-Zellen besteht, in einem klinischen Umfeld, das auf eine lymphozytäre (Hashimoto-) Thyreoiditis und eine multinoduläre Struma hindeutet, fokale Merkmale, die auf ein papilläres Karzinom hindeuten, atypische Zystenauskleidungszellen, eine kleine Population follikulärer Zellen, die eine Kernvergrößerung mit prominenten Nukleoli aufweisen, oder ein atypisches lymphoides Infiltrat. AUS/FLUS ist jedoch eine heterogene subjektive Kategorie und wird weiterhin eine große Variabilität zwischen den Beobachtern aufweisen. Gemäß den Behandlungsrichtlinien für Knoten der Bethesda-Kategorie III sollte nach 3 Monaten eine erneute Biopsie durchgeführt werden. In unserer Studie wurde interessanterweise nur in 7 von 85 Fällen eine erneute FNA durchgeführt, während in 25 Fällen eine chirurgische Resektion vorgenommen wurde. Die geringe Anzahl von FNA-Nachuntersuchungen und die hohe Anzahl von chirurgischen Eingriffen bei AUS/FLUS-Fällen spiegeln höchstwahrscheinlich die Behandlungsentscheidungen und -präferenzen sowohl der Ärzte als auch der Patienten in unserem Krankenhaus und in unserer Gemeinde wider.

Das Bethesda-System weist jeder Kategorie ein Malignitätsrisiko zu. Im Vergleich zum TBSRTC war die Malignitätshäufigkeit in unserer Studie für die Kategorie I vergleichbar (6,7 % gegenüber 1 % bis 4 %), für die Kategorie II (15 % gegenüber 0 % bis 3 %) und die Kategorie III (28 % gegenüber 5 % bis 15 %) etwas höher und für die Kategorie IV (22,2 % gegenüber 15 % bis 30 %), die Kategorie V (72,8 % gegenüber 60 % bis 75 %) und die Kategorie VI (100 % gegenüber 97 % bis 99 %) nahe am TBSRTC. Das in der Kategorie II (gutartig) festgestellte hohe Malignitätsrisiko (15 %), das 3 % nicht überschreiten sollte, erfordert eine weitere Bewertung, die sowohl eine radiologische als auch eine pathologische Korrelation umfasst, um Fälle mit zufälliger Malignität auszuschließen. Dieselbe Tatsache wurde in den Management-Leitlinien der American Thyroid Association aus dem Jahr 2015 hervorgehoben, die ein Malignitätsrisiko von 1-10 % in Verbindung mit der benignen zytologischen Kategorie angeben. Was die Kategorie III betrifft, so ist die Inzidenz der Malignität zwar etwas höher, liegt aber immer noch innerhalb des in der Literatur berichteten Bereichs von 6 %-50 %.

Ein Vergleich zwischen dem Prozentsatz der Fälle in jeder Kategorie des Bethesda-Systems und dem Risiko der Malignität in jeder Kategorie wurde zwischen unserer Studie und Studien aus dem Nahen Osten und weltweit durchgeführt und ist in Tabelle 5 zusammengefasst. Der Vergleich zeigt, dass sowohl die Verteilung der Fälle als auch das mit den einzelnen Kategorien verbundene Malignitätsrisiko variieren. Viele Faktoren spielten bei dieser Variabilität eine Rolle, darunter die Erfahrung der Einrichtungen in der Anwendung von TBSRTC, die Größe der Kohorte und die Anzahl der Fälle, auf die eine Operation folgte, sowie andere Ursachen wie Fehler bei der Probenentnahme, insbesondere bei zystischen Läsionen und Schilddrüsen mit mehreren Knoten, oder technische Gründe, einschließlich der Präparation der Objektträger, der Anzahl der FNA-Durchgänge und der Verwendung bildgesteuerter Methoden. Darüber hinaus gibt es Überschneidungen von zytologischen Merkmalen zwischen gutartigen und bösartigen Knoten, wie z. B. die Kernfurchen und sogar die Kernpseudoeinschlüsse, die nicht unbedingt pathognomonisch für ein papilläres Schilddrüsenkarzinom sind. Alle Studien haben jedoch konsistente Ergebnisse in Bezug auf den Prozentsatz der Fälle mit Verdacht auf Bösartigkeit und der bösartigen Fälle sowie das gleiche Risiko einer Bösartigkeit in beiden Kategorien gezeigt.

In Bezug auf die Verteilung der Fälle, haben wir festgestellt, dass Studien mit großen Kohorten einen höheren Prozentsatz an Fällen der Kategorie I (inadäquat/nicht diagnostisch) aufwiesen als kleine Kohorten, der jedoch innerhalb der vom TBSRTC erwarteten Bereiche lag. Darüber hinaus haben Studien, die dieselbe Anzahl von Fällen mit histopathologischer Nachuntersuchung zur Untersuchung der Verteilung der Kategorien des Bethesda-Systems verwendet haben, einen geringeren Prozentsatz von Fällen der Kategorie II (gutartig) und einen höheren Prozentsatz von Fällen der Kategorien V und VI (verdächtig auf Bösartigkeit und bösartig) ergeben. Dies ist darauf zurückzuführen, dass es sich bei den meisten zur Operation überwiesenen Fällen um Hochrisikofälle handelt, d. h. um Fälle der Kategorien V und VI. Darüber hinaus haben Studien aus dem Nahen Osten, einschließlich unserer Studie, einen hohen Prozentsatz von Fällen der Kategorie III (AUS/FLUS) ergeben, der jedoch interessanterweise niedriger war als bei Studien in den Vereinigten Staaten. Dies zeigt uns, dass es keinen großen Unterschied zwischen den Pathologen im Nahen Osten und ihren Kollegen in den entwickelteren Ländern, d. h. in den USA, gibt, wie sie TBSRTC einsetzen. Alle Pathologen können bei der Anwendung eines neuen Systems mit den gleichen Schwierigkeiten konfrontiert werden, und sie müssen sich mit der Zeit daran gewöhnen.

Im Hinblick auf das Malignitätsrisiko, das mit jeder Kategorie des Bethesda-Systems bei der Nachuntersuchung verbunden ist, wurde in Studien mit einer geringen Anzahl von Nachuntersuchungsfällen, einschließlich unserer Studie, ein höheres Malignitätsrisiko in Kategorie I, II und III festgestellt. Überraschenderweise zeigt unsere Studie im Vergleich zu den anderen Studien das höchste Malignitätsrisiko in der gutartigen Kategorie. Einige dieser Studien zeigen sogar ein höheres Malignitätsrisiko in Kategorie III im Vergleich zu Kategorie IV, was nicht mit dem TBSRTC-Vorschlag eines sequentiell ansteigenden impliziten Malignitätsrisikos vereinbar ist. Dies könnte auf die Schwierigkeiten zurückzuführen sein, die Pathologen bei der Klassifizierung von Läsionen in Kategorie III oder IV haben. Es könnte auch mit der erhöhten Anzahl unbestimmter FNACs zusammenhängen, die operiert werden.

Am Ende ist unsere Studie immer noch dadurch eingeschränkt, dass es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie handelt, ebenso wie die meisten anderen veröffentlichten Studien. Dies kann einige der Unterschiede beim Vergleich der Häufigkeit von Diagnosekategorien und des Malignitätsrisikos erklären. Prospektive Studien unter Verwendung des Bethesda-Systems werden einen besseren Einblick in die Nützlichkeit der vorgeschlagenen Nomenklatur geben. Darüber hinaus sollten Kliniker stets über die Malignitätsrate in den Bethesda-Kategorien in ihren jeweiligen Krankenhäusern informiert sein, um die Behandlungsentscheidungen für Patienten mit Schilddrüsenknoten zu verbessern.