Carbomere, eine Familie von vernetzten Acrylsäurepolymeren, sind wesentliche Bestandteile zahlreicher Produkte, darunter Arzneimittel, Kosmetika und Körperpflegeartikel, Haushalts-, Industrie- und institutionelle Pflegeprodukte, Druckfarben, Klebstoffe und Beschichtungen. Seit mehr als 50 Jahren verlassen sich Formulierer in verschiedenen Branchen auf verschiedene Carbomere, um Viskosität aufzubauen, Gele zu bilden, Emulsionen zu stabilisieren und Partikel zu suspendieren. Bei richtiger Anwendung tragen Carbomere dazu bei, die vom Verbraucher gewünschte Ästhetik in Produkte einzubauen, und ermöglichen gleichzeitig eine langfristige Lagerstabilität. Aufgrund ihrer Nützlichkeit, Zuverlässigkeit und gelegentlichen Fähigkeit, zum Scheitern verurteilte Produkteinführungen zu retten, indem sie schlecht konzipierte Formeln gegen Entmischung stabilisieren, werden Carbomere von erfahrenen Produktentwicklern als „der beste Freund des Formulierers“ bezeichnet. In dieser Rubrik werden die Chemie und die Eigenschaften von Carbomeren untersucht, die ihnen diesen wohlverdienten Ruf eingebracht haben.
Chemie und Herstellung
Nomenklatur: Es gibt zahlreiche Varianten von vernetzten Acrylsäurehomo- und -copolymeren, aber der Begriff Carbomer ist in der Regel für die Beschreibung von hochmolekularen Acrylsäurepolymeren reserviert, die mit Allylethern von Polyalkoholen leicht vernetzt sind (siehe Abbildung 1).1, 2 Beispiele für solche polyfunktionellen Allylether sind Tetraallylpentaerythritol (TAPE) und Hexaallylsaccharose, wie in Abbildung 2 dargestellt. Das National Formulary (NF) listet die traditionellen Carbomere einzeln nach ihrer spezifischen Chemie und ihren Eigenschaften, z. B. der Lösungsviskosität, auf, wobei Nummern verwendet werden, die mit den Handelsnamen der frühen Carbomere verbunden sind, z. B. Carbomer 934 (siehe Tabelle 1). Für moderne Carbomere, die mit benzolfreien Verfahren synthetisiert werden, hat die NF die Begriffe Carbomer-Homopolymer, Carbomer-Copolymer und Carbomer-Interpolymer eingeführt, um die verschiedenen Arten von Carbomeren zu beschreiben, die als Hilfsstoffe in Arzneimitteln und OTC-Formulierungen verwendet werden. Diese Begriffe sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In den Monographien für pharmazeutische Hilfsstoffe des Europäischen Arzneibuchs und des japanischen Arzneibuches beziehen sich die Sammelbezeichnungen Carbomere (EU) und Carboxyvinylpolymer (JP) auf die verschiedenen Arten von Carbomeren und Carbomer-Copolymeren. Das INCI-Lexikon hingegen behält den Begriff Carbomer für vernetzte Homopolymere der Acrylsäure vor und bezeichnet vernetzte Copolymere der Acrylsäure mit anderen Comonomeren als Acrylat-Crosspolymere, z. B. Acrylate/C10-C30-Alkylacrylat-Crosspolymer.
Monomere: Der Hauptbestandteil von Carbomer ist Acrylsäure, ein petrochemischer Grundstoff, der aus Propylengas gewonnen wird. Die kommerzielle Synthese von Acrylsäure umfasst in der Regel eine zweistufige katalytische Oxidation, bei der Propylen mit Luft umgesetzt wird, um Acrolein als Zwischenprodukt zu erzeugen, das dann weiter oxidiert wird, um Acrylsäure zu erhalten.3-4 Die Polyallylether, die als vernetzende Monomere in der Carbomersynthese verwendet werden, werden durch die basenkatalysierte Reaktion einer funktionellen Polyhydroxyverbindung hergestellt, z. B., Saccharose oder Pentaerythrit, mit einem Überschuss an Allylchlorid, um Polyallylether unterschiedlichen Substitutionsgrades zu erhalten.5 Bei der Allylierung von Saccharose werden in der Regel durchschnittlich fünf bis sechs der acht Hydroxylgruppen des Saccharose-Moleküls in Allylether umgewandelt, wie in Abbildung 2b dargestellt.
Fällungspolymerisation: Carbomere werden durch radikalische Fällungspolymerisation in organischen Lösungsmitteln synthetisiert.5-8 Die Lösungsmittel für dieses Verfahren werden so ausgewählt, dass die Monomere, Initiatoren und andere Zusatzstoffe im Reaktionsmedium löslich sind, das resultierende Polymerprodukt jedoch nicht. In der Vergangenheit war Benzol das bevorzugte Prozesslösungsmittel für die kommerzielle Synthese von Carbomeren; aufgrund der Gesundheits- und Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit Benzol werden heute jedoch alternative Lösungsmittelsysteme wie n-Hexan oder Mischungen aus Ethylacetat und Cyclohexan anstelle von Benzol verwendet.8, 9 Die Reaktionen werden in der Regel thermisch unter Verwendung von organischen Peroxiden als Initiatoren eingeleitet, obwohl auch öllösliche Azo-Initiatoren verwendet werden können.
Eine typische Carbomersynthese ist in Abbildung 3 dargestellt.8 Acrylsäure und geringe Mengen von TAPE und Kaliumcarbonat (K2CO3) werden zunächst in dem Co-Lösungsmittel Ethylacetat/Cyclohexan gelöst. Das K2CO3 wird zugegeben, um einen kleinen Prozentsatz (typischerweise ≤ 3 %) der Acrylsäuregruppen zu neutralisieren, vermutlich um die Ausfällung des resultierenden Polymers im Co-Lösungsmittel zu fördern. Das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre auf 50 °C erhitzt, und ein Peroxid-Initiator, z. B. Di(2-ethylhexyl)peroxydicarbonat (zuvor im Co-Lösungsmittel gelöst), wird dem Reaktionsgefäß über einen Zeitraum von sechs Stunden langsam zugegeben. Im Verlauf der Polymerisationsreaktion fällt das unlösliche Carbomerprodukt aus dem Lösungsmittel aus, und es bildet sich eine Aufschlämmung von Carbomerteilchen im Lösungsmittel. Nach Beendigung der Reaktion wird das Carbomer aus der Aufschlämmung isoliert, und die Polymerfeststoffe werden getrocknet, um das Carbomerprodukt in Pulverform zu erhalten.
Vernetzung und Mikrogels: Während der Reaktion copolymerisieren die polyfunktionellen vernetzenden Monomere mit mehreren linearen Polyacrylsäure (PAA)-Ketten, während sie sich ausbreiten, was zur Bildung eines dreidimensionalen Netzwerks aus vernetzter PAA führt. Bei herkömmlichen Massen- oder Lösungspolymerisationsverfahren würden die vernetzenden Monomere dazu führen, dass das Reaktionsmedium bei Erreichen eines hohen Monomerumsatzes zu einer kontinuierlichen Masse aus vernetzter PAA geliert. Bei der Fällungspolymerisation fällt das vernetzte PAA jedoch als feine Partikel aus und verhindert eine makroskopische Gelierung. Daher beschränkt sich die Vernetzung auf einzelne Polymerpartikel im Submikronbereich. Jedes Carbomerteilchen ist eigentlich ein großes Makromolekül, das aus vielen linearen PAA-Ketten besteht, die miteinander vernetzt sind. Die enorme Größe dieser Polymere erschwert die Bestimmung des Molekulargewichts (MW) von Carbomeren mit herkömmlichen Techniken, obwohl das MW von Carbomeren auf eine Größenordnung von 108-109 g/mol geschätzt wurde.10
Eine weitere wichtige Folge der Vernetzung in Carbomeren ist, dass diese Makromoleküle nicht wirklich wasserlöslich sind. Stattdessen ist die Masse der vernetzten hydrophilen PAA-Ketten nur wasserdispergierbar und wasserquellbar. Im Gegensatz zu unvernetztem PAA, das sich auflöst, um Lösungen von Polymerspiralen zu bilden, die sich mit zunehmender Konzentration überlappen und verflechten, dispergieren Carbomere in Wasser und quellen bei Neutralisierung auf, um Lösungen von Mikrogelen zu bilden, die sich mit zunehmender Konzentration nicht verflechten, sondern stattdessen ein Netz von dicht gepackten mikroskopischen „Schwämmen“ bilden11
Eigenschaften
Carbomere werden in der Regel als flauschige, weiße, hydroskopische Pulver geliefert, die einen leichten Essiggeruch haben können. Im Handel ist eine Vielzahl von Carbomeren erhältlich, die sich hauptsächlich durch die Art des verwendeten Prozesslösungsmittels (d. h. Benzol oder Nicht-Benzol), die Art und Menge des verwendeten Vernetzers und die Zugabe von optionalen Additiven zur Verbesserung der Benetzung und Dispergierbarkeit unterscheiden.12 Carbomere können auch in vorneutralisierter Form geliefert werden, z. B. als Natriumsalz (INCI: Sodium Carbomer). Carbomere gelten als ungiftig und haben in den Konzentrationen, die in Kosmetika und Körperpflegeprodukten verwendet werden, ein geringes oder gar kein Reizungspotenzial für Haut und Augen.13-14 Zu den Verunreinigungen in diesen Polymeren können Reste von Polymerisationslösungsmitteln, nicht umgesetzte Monomere (z. B., Acrylsäure), Essigsäure, Proprionsäure, Nebenprodukte von Polymerisationsinitiatoren und Spuren von Schwermetallen enthalten.
Karbomere sind leicht in Wasser und in Mischungen von polaren organischen Lösungsmitteln mit Wasser, wie z.B. 70%ige Ethanol-Wasser-Lösung, dispergierbar. Wässrige Dispersionen von hydratisierten Carbomerpartikeln sind bei der Herstellung sauer und weisen je nach Polymerkonzentration typischerweise pH-Werte von 2,5 bis 3,5 auf. Vor der Neutralisierung mit einem basischen pH-Einstellmittel, z. B. Natriumhydroxid oder Triethanolamin, weisen diese Dispersionen keine nennenswerte Viskosität auf und können trübe sein. Nach der Neutralisierung der Carbonsäuregruppen wird das Carbomer ionisiert und quillt aufgrund der elektrostatischen Abstoßung zwischen den negativ geladenen Carboxylatgruppen und der osmotischen Quellung durch die eingeschlossenen Gegenionen auf das Hundertfache seines ursprünglichen Volumens. Die resultierenden Mikrogel-Dispersionen, die manchmal auch als Schleime bezeichnet werden, sind klare Flüssigkeiten, die eine hohe Viskosität und eine hohe Ausbeute aufweisen.
Technologie und Anwendungen
Carbomere können die Viskosität in wässrigen Systemen bei relativ geringem Einsatz erhöhen. Die meisten der in Tabelle 1 aufgeführten Carbomere sind beispielsweise in der Lage, Viskositäten von 10.000-60.000 cP aufzubauen, wenn sie in einer Konzentration von nur 0,5 Gew.-% verwendet werden. Daher werden Carbomere routinemäßig als Verdickungsmittel in wässriger Phase in einer Vielzahl von Produkten eingesetzt. Der eigentliche Nutzen von Carbomeren ergibt sich jedoch aus ihrer Fähigkeit, Formulierungen einen hohen Fließwert zu verleihen.
Der Fließwert ist der Widerstand einer Flüssigkeit gegen das anfängliche Fließen, wenn eine Spannung aufgebracht wird.11, 15-16 In Ruhe verhält sich das dicht gepackte Netzwerk von Carbomer-Mikrogelen wie ein elastischer Festkörper, der sich einer Verformung widersetzt. Das Netzwerk beginnt erst dann zu fließen, wenn eine kritische Scherspannung, d. h. die Fließspannung, angelegt wird, bei der die Mikrogele aneinander vorbeigleiten können, was zu einem Flüssigkeitsstrom führt. Wenn heterogene Phasen (z. B. Emulsionströpfchen, Pigmente, Perlglanzmittel, Trübungsmittel, Luftblasen, Siliziumdioxid-Schleifmittel usw.) in Carbomer-verdickten Formulierungen dispergiert werden, schließt das Mikrogel-Netzwerk sie ein und stabilisiert sie gegen Aufrahmung und/oder Sedimentation, während die Flüssigkeit in Ruhe, d. h. unterhalb der Fließspannung, ist. Wird jedoch eine Spannung aufgebracht, die die Fließspannung übersteigt, fließt die Flüssigkeit reibungslos, so dass das Produkt dosiert und aufgetragen werden kann. Aus diesem Grund werden Carbomere zur Formulierung unzähliger Produkte verwendet, von Cremes und Lotionen über Haargels bis hin zu Zahnpasten, bei denen die Suspendierung und Stabilisierung der dispergierten Phasen von entscheidender Bedeutung ist.
Formulierungsrichtlinien
Die erfolgreiche Anwendung von Carbomeren zur Verdickung und Fließwertstabilisierung setzt voraus, dass sie richtig eingesetzt werden. Da Carbomere auf den pH-Wert reagierende Polyelektrolyte mit einem pKa-Wert von ca. 6,0 ± 0,5 sind, nimmt die Quellung des Mikrogels unterhalb von pH 5 drastisch ab, was zu einem Verlust der Viskosität und der Fließgrenze führt. Die optimale Leistung wird normalerweise im pH-Bereich von 6-9 erreicht. Werden Carbomer-verdickten Systemen überschüssige Basen oder andere Elektrolyte (z. B. Natriumchlorid) zugesetzt, kollabieren die Mikrogele aufgrund von Polyelektrolyteffekten (d. h. Abschirmung der elektrostatischen Abstoßung durch die überschüssige Ionenstärke und Ausgleich des osmotischen Drucks zwischen dem Inneren und dem Äußeren des Mikrogels), was wiederum zu einem Verlust an Viskosität und Fließfähigkeit führt. Außerdem sollten mehrwertige Ionen (z. B. Ca2+, Mg2+ usw.) und kationische Tenside bei der Verwendung von Carbomeren vermieden werden, um die Bildung unlöslicher Komplexe zu verhindern.
Bei der Herstellung von Carbomer-verdickten Formulierungen muss auf eine gleichmäßige Dispersion des Carbomers geachtet werden, um körnige Texturen und die Bildung von „Fischaugen“, d. h., Das heißt, teilweise hydratisierte Agglomerate von Carbomerpartikeln, die sich nicht vollständig dispergieren.17 Die Dispersion herkömmlicher Carbomere erfordert in der Regel, dass die Pulver langsam und unter schnellem Rühren in das Dispersionsmedium gestreut werden; bei der Herstellung von Compounds im kommerziellen Maßstab können auch Pulverdispergierer eingesetzt werden. Alternativ können Carbomere auch in Nichtlösungsmitteln dispergiert werden, z. B. in der Ölphase einer Emulsion, und dann der wässrigen Phase zugegeben werden, die das Neutralisationsmittel enthält. Das Mischen unter extrem hohen Scherkräften mit Homogenisatoren oder Kolloidmühlen kann zu einem Scherabbau der Carbomer-Mikrogele führen und sollte minimiert oder ganz vermieden werden. Moderne „leicht zu dispergierende“ Carbomere haben die Komplexität der Carbomerdispersion verringert. Bei diesen Carbomeren wird während der Fällungspolymerisation ein sterischer Stabilisator, in der Regel ein ethoxyliertes nichtionisches Tensid mit einer Block- oder Kammkonfiguration, in das Carbomer eingebaut.12 Die resultierenden Carbomere werden leicht benetzt, wenn sie wässrigen Medien zugesetzt werden, hydratisieren aber nur langsam und ermöglichen eine gleichmäßige, gleichmäßige Dispersion des Carbomers.
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