Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen werden in anderen Abschnitten der Fachinformation ausführlicher behandelt:
- Akute Myopie und sekundäres Winkelverschluss-Glaukom
- Sehstörungen
- Oligohydrose und Hyperthermie
- Metabolische Azidose
- Suizidales Verhalten und Suizidgedanken
- Kognitive/Neuropsychiatrische Unerwünschte Wirkungen
- Hyperammonämie und Enzephalopathie (ohne und mit gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure
- Nierensteine
- Hypothermie mit gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure
Die Daten in Abschnitt 6.1 beschriebenen Daten wurden mit Topiramat-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung gewonnen.
Erfahrungen aus klinischen Studien mit Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen möglicherweise nicht den in der klinischen Praxis beobachteten Raten.
Monotherapie der Epilepsie
Erwachsene ab 16 Jahren
Die häufigsten Nebenwirkungen in der kontrollierten Studie (Studie 1), die bei Erwachsenen in der Topiramat-Gruppe mit 400 mg/Tag und mit einer höheren Häufigkeit (≥ 10 %) als in der Gruppe mit 50 mg/Tag auftraten, waren: Parästhesien, Gewichtsverlust und Anorexie (siehe Tabelle 5).
Ungefähr 21 % der 159 erwachsenen Patienten in der 400-mg/Tag-Gruppe, die Topiramat als Monotherapie in Studie 1 erhielten, brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigsten (≥ 2 % häufiger als bei niedrig dosiertem Topiramat mit 50 mg/Tag) Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten, waren Gedächtnisstörungen, Müdigkeit, Asthenie, Schlaflosigkeit, Somnolenz und Parästhesien.
Pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 15 Jahren
Die häufigsten Nebenwirkungen in der kontrollierten Studie (Studie 1), die bei pädiatrischen Patienten in der 400 mg/Tag Topiramat-Gruppe auftraten und deren Häufigkeit höher (≥ 10 %) war als in der 50 mg/Tag-Gruppe, waren Fieber und Gewichtsverlust (siehe Tabelle 5).
Ungefähr 14 % der 77 pädiatrischen Patienten in der 400-mg/Tag-Gruppe, die Topiramat als Monotherapie in der kontrollierten klinischen Studie erhielten, brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigsten (≥ 2 % häufiger als in der Gruppe mit 50 mg/Tag) Nebenwirkungen, die in dieser Studie zu einem Therapieabbruch führten, waren Konzentrations-/Aufmerksamkeitsstörungen, Fieber, Hitzewallungen und Verwirrtheit.
Tabelle 5 stellt die Häufigkeit von Nebenwirkungen dar, die bei mindestens 3 % der erwachsenen und pädiatrischen Patienten auftraten, die mit 400 mg/Tag Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung behandelt wurden, und die mit größerer Häufigkeit auftraten als bei 50 mg/Tag Topiramat.
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen in der Hochdosisgruppe im Vergleich zur Niedrigdosisgruppe, in der Monotherapie-Epilepsiestudie (Studie 1) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
| Altersgruppe | |||||
| Pädiatrie (6 bis 15 Jahre) |
Erwachsene (Alter ≥16 Jahre) |
||||
| Immediate-Topiramat Tagesdosisgruppe (mg/Tag) | |||||
| 50 | 400 | 50 | 400 | ||
| Körpersystem/ Nebenwirkung Reaktion |
(N=74) % |
(N=77) % |
(N=160) % |
(N=159) % |
|
| Körper als Ganzes-Allgemeine Störungen | |||||
| Asthenie | 0 | 3 | 4 | 6 | |
| Fieber | 1 | 12 | |||
| Beinschmerzen | 2 | 3 | |||
| Zentrale & Störungen des peripheren Nervensystems | |||||
| Parästhesie | 3 | 12 | 21 | 40 | |
| Schwindel | 13 | 14 | |||
| Ataxie | 3 | 4 | |||
| Hypoästhesie | 4 | 5 | |||
| Hypertonis | 0 | 3 | |||
| Unwillkürliche Muskelkontraktion | 0 | 3 | |||
| Schwindel | 0 | 3 | |||
| Gastro-Darmerkrankungen | |||||
| Verstopfung | 1 | 4 | |||
| Durchfall | 8 | 9 | |||
| Gastritis | 0 | 3 | |||
| Mundtrockenheit | 1 | 3 | |||
| Erkrankungen der Leber und des Gallensystems | |||||
| Erhöhung der Gamma-GT | 1 | 3 | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |||||
| Gewichtsverlust | 7 | 17 | 6 | 17 | |
| Plättchen, Blutung & Gerinnungsstörungen | |||||
| Epistaxis | 0 | 4 | |||
| Psychiatrische Störungen | |||||
| Anorexie | 4 | 14 | |||
| Angst | 4 | 6 | |||
| Kognitive Probleme | 1 | 6 | 1 | 4 | |
| Verwirrung | 0 | 3 | |||
| Depression | 0 | 3 | 7 | 9 | |
| Konzentrations- oder Aufmerksamkeitsschwierigkeiten | 7 | 10 | 7 | 8 | |
| Gedächtnisschwierigkeiten | 1 | 3 | 6 | 11 | |
| Schlaflosigkeit | 8 | 9 | |||
| Verringerung der Libido | 0 | 3 | |||
| Stimmungsprobleme | 1 | 8 | |||
| Persönlichkeitsstörung (Verhaltensprobleme) | 0 | 3 | |||
| Psychomotorische Verlangsamung | 3 | 5 | |||
| Somnolenz | 10 | 15 | |||
| Störungen der roten Blutkörperchen | |||||
| Anämie | 1 | 3 | |||
| Reproduktionsstörungen, Weiblich | |||||
| Zwischenblutungen | 0 | 3 | |||
| Scheidenblutung | 0 | 3 | |||
| Resistenzmechanismen Störungen | |||||
| Infektion | 3 | 8 | 2 | 3 | |
| Virusinfektion | 3 | 6 | 6 | 8 | |
| Atemwege Erkrankungen | |||||
| Bronchitis | 1 | 5 | 3 | 4 | |
| Infektion der oberen Atemwege | 16 | 18 | |||
| Rhinitis | 5 | 6 | 2 | 4 | |
| Sinusitis | 1 | 4 | |||
| Haut- und Anhangsgebrechen | |||||
| Alopezie | 1 | 4 | 3 | 4 | |
| Pruritus | 1 | 4 | |||
| Ausschlag | 3 | 4 | 1 | 4 | |
| Akne | 2 | 3 | |||
| Besondere Empfindungen sonst, Störungen | |||||
| Geschmacksperversion | 3 | 5 | |||
| Störungen des Harnsystems | |||||
| Blasenentzündung | 1 | 3 | |||
| Miktionsfrequenz | 0 | 3 | 0 | 2 | |
| Nierensteine | 0 | 3 | |||
| Harninkontinenz | 1 | 3 | |||
| Vaskuläre (extrakardiale) Störungen | |||||
| Flushing | 0 | 5 | |||
Ergänzende Therapie Epilepsie
Erwachsene ab 16 Jahren
In gepoolten kontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen mit partiellenAnfällen, In gepoolten kontrollierten klinischen Studien an Erwachsenen mit partiellen Anfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen oder dem Lennox-Gastaut-Syndrom erhielten 183 Patienten eine Zusatztherapie mit sofort freisetzendem Topiramat in einer Dosierung von 200 bis 400 mg/Tag (empfohlener Dosierungsbereich) und 291 Patienten erhielten Placebo. Die Patienten in diesen Studien erhielten zusätzlich zu Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung oder Placebo 1 bis 2 gleichzeitige Antiepileptika.
Die häufigsten Nebenwirkungen in der kontrollierten klinischen Studie, die bei erwachsenen Patienten in der Topiramat-Gruppe mit 200 bis 400 mg/Tag mit einer höheren Inzidenz (≥ 10 %) als in der Placebo-Gruppe auftraten, waren: Schwindel, Sprachstörungen/Sprachprobleme, Somnolenz, Nervosität, psychomotorische Verlangsamung und Sehstörungen (Tabelle 6).
Tabelle 6 zeigt die Inzidenz der Nebenwirkungen, die bei mindestens 3 % der erwachsenen Patienten auftraten, die mit 200 bis 400 mg/Tag Topiramat behandelt wurden, und die größer war als die Placebo-Inzidenz. Die Häufigkeit einiger unerwünschter Wirkungen (z. B. Müdigkeit, Schwindel, Parästhesien, Sprachprobleme, psychomotorische Verlangsamung, Depressionen, Konzentrations-/Aufmerksamkeitsstörungen, Stimmungsprobleme) war dosisabhängig und bei höherer als der empfohlenen Topiramat-Dosierung (d. h., 600 mg bis 1000 mg täglich) im Vergleich zur Inzidenz dieser Nebenwirkungen im empfohlenen Dosierungsbereich (200 mg bis 400 mg täglich).
Tabelle 6: Häufigste unerwünschte Wirkungen in gepoolten placebokontrollierten, Adjunctive Epilepsy Trials in Adultsa
| Body System/ Nebenwirkung |
Topiramat Dosierung (mg/Tag) |
|
| Placebo (N=291) |
200 bis 400 (N=183) |
|
| Körper als Ganzes-Allgemeine Störungen | ||
| Müdigkeit | 13 | 15 |
| Asthenie | 1 | 6 |
| Rückenschmerzen | 4 | 5 |
| Brustschmerzen | 3 | 4 |
| Grippe-wie Symptome | 2 | 3 |
| Zentrale & Periphere Nervensystemstörungen | ||
| Schwindel | 15 | 25 |
| Ataxie | 7 | 16 |
| Sprachstörungen/Sprachprobleme | 2 | 13 |
| Parästhesien | 4 | 11 |
| Nystagmus | 7 | 10 |
| Tremor | 6 | 9 |
| Sprachprobleme | 1 | 6 |
| Koordinationsstörungen | 2 | 4 |
| Gangstörungen | 1 | 3 |
| Gastro-Darmerkrankungen | ||
| Übelkeit | 8 | 10 |
| Dyspepsie | 6 | 7 |
| Unterleibsschmerzen | 4 | 6 |
| Verstopfung | 2 | 4 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
| Gewichtsverlust | 3 | 9 |
| Psychiatrische Störungen | ||
| Somnolenz | 12 | 29 |
| Nervosität | 6 | 16 |
| Psychomotorische Verlangsamung | 2 | 13 |
| Gedächtnisschwierigkeiten | 3 | 12 |
| Verwirrung | 5 | 11 |
| Appetitlosigkeit | 4 | 10 |
| Schwierigkeiten mit Konzentration/Aufmerksamkeit | 2 | 6 |
| Stimmungsprobleme | 2 | 4 |
| Unruhe | 2 | 3 |
| Aggressive Reaktion | 2 | 3 |
| Emotionale Labilität | 1 | 3 |
| Kognitive Probleme | 1 | 3 |
| Reproduktionsstörungen | ||
| Brustschmerzen | 2 | 4 |
| Störungen der Atemwege | ||
| Rhinitis | 6 | 7 |
| Pharyngitis | 2 | 6 |
| Sinusitis | 4 | 5 |
| Sehstörungen | ||
| Sehstörungen | 2 | 13 |
| Diplopie | 5 | 10 |
| a Die Patienten in diesen ergänzenden Studien erhielten 1 bis 2 Antiepileptika zusätzlich zu Topiramat oder Placebo | ||
In kontrollierten klinischen Studien an Erwachsenen, 11 % der Patienten, die Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in einer Dosierung von 200 bis 400 mg/Tag als Zusatztherapie erhielten, brachen die Behandlung wegen unerwünschter Wirkungen ab. Diese Rate scheint bei Dosierungen über 400 mg/Tag zu steigen. Zu den Nebenwirkungen, die mit dem Absetzen der Therapie in Verbindung gebracht wurden, gehörten Schläfrigkeit, Schwindel, Angstzustände, Konzentrations- und Aufmerksamkeitsstörungen, Müdigkeit und Parästhesien.
Pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 15 Jahren
In gepoolten, kontrollierten klinischen Studien an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 15 Jahren) mit partiellen Anfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen oder dem Lennox-Gastaut-Syndrom erhielten 98 Patienten eine Zusatztherapie mit sofort freisetzendem Topiramat in Dosierungen von 5 mg bis 9 mg/kg/Tag (empfohlener Dosisbereich) und 101 Patienten erhielten Placebo.
Die häufigsten Nebenwirkungen in der kontrollierten klinischen Studie, die bei pädiatrischen Patienten in der Gruppe mit Topiramat mit sofortiger Freisetzung in einer Dosierung von 5 mg bis 9 mg/kg/Tag mit einer höheren Inzidenz (≥ 10 %) als in der Placebogruppe auftraten, waren: Müdigkeit und Somnolenz (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei mindestens 3 % der pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 15 Jahren auftraten, die 5 mg bis 9 mg/kg/Tag (empfohlener Dosisbereich) Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erhielten, und deren Häufigkeit höher war als die der Placebogruppe.
Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen in gepoolten placebokontrollierten Studien zur Epilepsiebegleitung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 15 Jahrena,b
| Körpersystem/ Nebenwirkung |
Placebo (N=101) |
Topiramat (N=98) |
| Körper als Ganzes-Allgemeine Störungen | ||
| Müdigkeit | 5 | 16 |
| Verletzung | 13 | 14 |
| Zentrale & Störungen des peripheren Nervensystems | ||
| Ganganomalie | 5 | 8 |
| Ataxie | 2 | 6 |
| Hyperkinesie | 4 | 5 |
| Schwindel | 2 | 4 |
| Sprachstörungen/Sprachprobleme | 2 | 4 |
| Gastro-.Intestinale Systemstörungen | ||
| Übelkeit | 5 | 6 |
| Speichel erhöht | 4 | 6 |
| Verstopfung | 4 | 5 |
| Gastroenteritis | 2 | 3 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
| Gewichtsverlust | 1 | 9 |
| Plättchen, Blutungen, &Gerinnungsstörungen | ||
| Purpura | 4 | 8 |
| Epistaxis | 1 | 4 |
| Psychiatrische Störungen | ||
| Somnolenz | 16 | 26 |
| Anorexie | 15 | 24 |
| Nervosität | 7 | 14 |
| Persönlichkeitsstörung (Verhaltensprobleme) | 9 | 11 |
| Konzentrations-/Aufmerksamkeitsschwierigkeiten | 2 | 10 |
| Aggressive Reaktion | 4 | 9 |
| Schlaflosigkeit | 7 | 8 |
| Gedächtnisschwierigkeiten | 0 | 5 |
| Verwirrung | 3 | 4 |
| Psychomotorische Verlangsamung | 2 | 3 |
| Resistenzmechanismen Störungen | ||
| Infektion viral | 3 | 7 |
| Störungen des Atmungssystems | ||
| Lungenentzündung | 1 | 5 |
| Störungen der Haut und Anhängsel | ||
| Hauterkrankung | 2 | 3 |
| Störungen des Harnsystems | ||
| Harninkontinenz | 2 | 4 |
| a Die Patienten in diesen diesen Zusatzstudien erhielten 1 bis 2 Antiepileptika zusätzlich zu Topiramat oder Placebo b Die Werte stellen den Prozentsatz der Patienten dar, die über eine bestimmte unerwünschte Wirkung berichteten. Patienten können während der Studie mehr als eine Nebenwirkung gemeldet haben und können in mehr als eine Nebenwirkungskategorie fallen |
||
Keiner der pädiatrischen Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien eine Zusatztherapie mit Topiramat in einer Dosierung von 5 bis 9 mg/kg/Tag erhielten, brach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Migräne
Erwachsene
In den vier multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, parallelen klinischen Migräne-Studien zur vorbeugenden Behandlung von Migräne (an denen 35 jugendliche Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren teilnahmen), waren die meisten Nebenwirkungen von Topiramat leicht oder mittelschwer. Die meisten Nebenwirkungen traten während der Titrationsphase häufiger auf als während der Erhaltungsphase.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Topiramat 100 mg mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in klinischen Studien zur vorbeugenden Behandlung von Migräne bei überwiegend erwachsenen Patienten, die mit einer höheren Inzidenz (≥5 %) als in der Placebogruppe auftraten, waren Parästhesien, Anorexie, Gewichtsverlust, Geschmacksveränderungen, Durchfall, Gedächtnisstörungen, Hypoästhesie und Übelkeit (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8 enthält diejenigen Nebenwirkungen, die in den placebokontrollierten Studien auftraten, bei denen die Inzidenz in jeder Topiramat-Behandlungsgruppe mit sofortiger Wirkstofffreisetzung mindestens 3 % betrug und größer war als bei den Placebopatienten. Die Häufigkeit einiger unerwünschter Wirkungen (z. B., Müdigkeit, Schwindel, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen, Konzentrations-/Aufmerksamkeitsstörungen) war dosisabhängig und bei höherer als der empfohlenen Topiramat-Dosierung (200 mg täglich) größer als bei der empfohlenen Dosierung (100 mg täglich).
Tabelle 8: Unerwünschte Wirkungen in gepoolten, placebokontrollierten Migränestudien bei Erwachsenena,b
| Körpersystem/ Nebenwirkung |
Topiramat-Dosierung (mg/Tag) | ||
| Placebo (N=445) % |
50 (N=235) % |
100 (N=386) % |
|
| Gesamtkörper-Allgemeine Störungen | |||
| Müdigkeit | 11 | 14 | 15 |
| Verletzung | 7 | 9 | 6 |
| Zentrale & Störungen des peripheren Nervensystems | |||
| Parästhesie | 6 | 35 | 51 |
| Schwindel | 10 | 8 | 9 |
| Hypoästhesie | 2 | 6 | 7 |
| Sprachstörungen | 2 | 7 | 6 |
| Gastro-Intestinale Systemstörungen | |||
| Übelkeit | 8 | 9 | 13 |
| Durchfall | 4 | 9 | 11 |
| Bauch Schmerzen | 5 | 6 | 6 |
| Dyspepsie | 3 | 4 | 5 |
| Trockener Mund | 2 | 2 | 3 |
| Gastroenteritis | 1 | 3 | 3 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |||
| Gewichtsverlust | 1 | 6 | 9 |
| Störungen des Bewegungsapparates | |||
| Arthralgie | 2 | 7 | 3 |
| Psychische Störungen | |||
| Anorexie | 6 | 9 | 15 |
| Somnolenz | 5 | 8 | 7 |
| Gedächtnisschwierigkeiten | 2 | 7 | 7 |
| Schlaflosigkeit | 5 | 6 | 7 |
| Konzentrations-/Aufmerksamkeitsschwierigkeiten | 2 | 3 | 6 |
| Stimmungsprobleme | 2 | 3 | 6 |
| Angst | 3 | 4 | 5 |
| Depression | 4 | 3 | 4 |
| Nervosität | 2 | 4 | 4 |
| Verwirrtheit | 2 | 2 | 3 |
| Psychomotorische Verlangsamung | 1 | 3 | 2 |
| Reproduktionsstörungen, Weiblich | |||
| Menstruationsstörung | 2 | 3 | 2 |
| Reproduktionsstörungen, Männlich | |||
| Vorzeitige Ejakulation | 0 | 3 | 0 |
| Resistenzmechanismen Störungen | |||
| Virusinfektion | 3 | 4 | 4 |
| Atemwegserkrankungen | |||
| Infektion der oberen Atemwege | 12 | 13 | 14 |
| Sinusitis | 6 | 10 | 6 |
| Pharyngitis | 4 | 5 | 6 |
| Husten | 2 | 2 | 4 |
| Bronchitis | 2 | 3 | 3 |
| Dyspnoe | 2 | 1 | 3 |
| Haut und Anhangsgebilde Störungen | |||
| Pruritis | 2 | 4 | 2 |
| Spezieller Sinn Sonst, Störungen | |||
| Geschmacksperversion | 1 | 15 | 8 |
| Störungen des Harnsystems | |||
| Harnwegsinfektion | 2 | 4 | 2 |
| Sehstörungen | |||
| Verschwommenes Sehenc | 2 | 4 | 2 |
| a Einschließlich 35 jugendlicher Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren. bDie Werte stellen den Prozentsatz der Patienten dar, die eine bestimmte Nebenwirkung gemeldet haben. Patienten können während der Studie mehr als eine Nebenwirkung gemeldet haben und können in mehr als einer Nebenwirkungskategorie enthalten sein. c Verschwommenes Sehen war der häufigste Begriff, der als Sehstörung angesehen wurde. Verschwommenes Sehen war ein eingeschlossener Begriff, der >50 % der als Sehstörungen kodierten Reaktionen ausmachte, ein bevorzugter Begriff. |
|||
Bei den in diesen Studien behandelten Patienten wurde eine mittlere prozentuale Verringerung des Körpergewichts beobachtet, die dosisabhängig war. Diese Veränderung wurde in der Placebogruppe nicht beobachtet. Mittlere Veränderungen von 0 %, -2 %, -3 % und -4 % wurden in der Placebogruppe bzw. in den Gruppen mit 50 mg, 100 mg und 200 mg Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung beobachtet.
Pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren
In fünf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, parallelen klinischen Studien zur vorbeugenden Behandlung von Migräne traten die meisten unerwünschten Wirkungen von Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung häufiger während der Titrationsphase als während der Erhaltungsphase auf. Von den unerwünschten Wirkungen, die während der Titrationsphase auftraten, hielt etwa die Hälfte auch in der Erhaltungsphase an.
In vier doppelblinden klinischen Studien mit fixer Dosierung zur vorbeugenden Behandlung von Migräne bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren, die mit Topiramat in sofortiger Wirkstofffreisetzung behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen von Topiramat in sofortiger Wirkstofffreisetzung 100 mg, die mit einer höheren Inzidenz (≥ 5 %) als in der Placebogruppe auftraten: Parästhesien, Infektionen der oberen Atemwege, Anorexie und Bauchschmerzen (siehe Tabelle 9). Tabelle 9 zeigt Nebenwirkungen aus der pädiatrischen Studie (Studie 13), in der 103 pädiatrische Patienten mit Placebo oder 50 mg bzw. 100 mg Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung behandelt wurden, sowie aus drei überwiegend erwachsenen Studien, in denen 49 pädiatrische Patienten (12 bis 17 Jahre) mit Placebo oder 50 mg, 100 mg oder 200 mg Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung behandelt wurden. Tabelle 9 zeigt auch die Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten in den kontrollierten Migränestudien, bei denen die Häufigkeit in einer Topiramat-Dosisgruppe mit sofortiger Wirkstofffreisetzung mindestens 5 % oder mehr betrug und größer war als die Häufigkeit unter Placebo. Viele der in Tabelle 9 aufgeführten unerwünschten Wirkungen wiesen auf einen dosisabhängigen Zusammenhang hin. Die Häufigkeit einiger unerwünschter Wirkungen (z. B., Allergie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Anorexie, Schlaflosigkeit, Somnolenz und Virusinfektion) war dosisabhängig und bei einer höheren als der empfohlenen Dosierung von Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (200 mg täglich) höher als bei der empfohlenen Dosis (100 mg täglich).
Tabelle 9: Unerwünschte Wirkungen in gepoolten, doppelblinden Studien zur präventiven Behandlung von Migräne bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahrena,b,c
| Körpersystem/ Nebenwirkung |
Topiramat-Dosierung | ||
| Placebo (N=45) % |
50 mg/Tag (N=46) % |
100 mg/Tag (N=48) % |
|
| Körper als Ganzes-Allgemeine Störungen | |||
| Müdigkeit | 7 | 7 | 8 |
| Fieber | 2 | 4 | 6 |
| Zentral & Störungen des peripheren Nervensystems | |||
| Parästhesien | 7 | 20 | 19 |
| Schwindel | 4 | 4 | 6 |
| Gastrointestinale Systemstörungen | |||
| Bauchschmerzen | 9 | 7 | 15 |
| Übelkeit | 4 | 4 | 8 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |||
| Gewichtsverlust | 2 | 7 | 4 |
| Psychiatrische Störungen | |||
| Anorexie | 4 | 9 | 10 |
| Somnolenz | 2 | 2 | 6 |
| Schlaflosigkeit | 2 | 9 | 2 |
| Resistenzmechanismen Störungen | |||
| Infektion viral | 4 | 4 | 8 |
| Atemwegserkrankungen Systemstörungen | |||
| Infektion der oberen Atemwege | 11 | 26 | 23 |
| Rhinitis | 2 | 7 | 6 |
| Sinusitis | 2 | 9 | 4 |
| Husten | 0 | 7 | 2 |
| Besondere Sinneswahrnehmungen sonst, Störungen | |||
| Geschmacksperversion | 2 | 2 | 6 |
| Sehstörungen | |||
| Bindehautentzündung | 4 | 7 | 4 |
| a 35 jugendliche Patienten im Alter von 12 bis <16 Jahren wurden auch in die Nebenwirkungsbewertung für Erwachsene einbezogen. b Die Häufigkeit basiert auf der Anzahl der Probanden, bei denen mindestens 1 unerwünschtes Ereignis auftrat, nicht auf der Anzahl der Ereignisse. c Eingeschlossene Studien MIG-3006, MIGR-001, MIGR-002 und MIGR-003 |
|||
In den doppelblinden, placebokontrollierten Studien führten unerwünschte Wirkungen bei 8 % der Placebo-Patienten zu einem Abbruch der Behandlung, verglichen mit 6 % der mit Topiramat in sofortiger Wirkstofffreisetzung behandelten Patienten. Unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten und bei mehr als einem mit Topiramat behandelten Patienten auftraten, waren Müdigkeit (1 %), Kopfschmerzen (1 %) und Schläfrigkeit (1 %).
Erhöhtes Risiko für Blutungen
Topiramat ist mit einem erhöhten Risiko für Blutungen verbunden. In einer gepoolten Analyse von placebokontrollierten Studien für zugelassene und nicht zugelassene Indikationen wurden Blutungen häufiger als unerwünschte Wirkung von Topiramat als von Placebo berichtet (4,5 % gegenüber 3,0 % bei erwachsenen Patienten und 4,4 % gegenüber 2,3 % bei pädiatrischen Patienten). In dieser Analyse betrug die Häufigkeit schwerwiegender Blutungsereignisse für Topiramat und Placebo 0,3 % gegenüber 0,2 % bei erwachsenen Patienten und 0,4 % gegenüber 0 % bei pädiatrischen Patienten.
Die unter Topiramat berichteten unerwünschten Blutungen reichten von leichten Epistaxis, Ekchymosen und verstärkten Menstruationsblutungen bis hin zu lebensbedrohlichen Blutungen. Bei Patienten mit schwerwiegenden Blutungsereignissen lagen häufig Erkrankungen vor, die das Blutungsrisiko erhöhten, oder die Patienten nahmen häufig Arzneimittel ein, die eine Thrombozytopenie verursachen (andere Antiepileptika) oder die Thrombozytenfunktion oder Gerinnung beeinträchtigen (z. B, Aspirin, nichtsteroidale Antirheumatika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Warfarin oder andere Antikoagulanzien).
Weitere unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien beobachtet wurden
Weitere unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien beobachtet wurden, waren: Koordinationsstörungen, Eosinophilie, Zahnfleischbluten, Hämaturie, Hypotonie, Myalgie, Myopie, posturale Hypotonie, Skotom, Suizidversuch, Synkope und Gesichtsfelddefekt.
Labortestabweichungen
Erwachsene Patienten
Zusätzlich zu den Veränderungen des Serumbikarbonats (d.h., (d. h. metabolische Azidose), Natriumchlorid und Ammoniak wurde Topiramat mit sofortiger Freisetzung in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Veränderungen bei mehreren klinischen Laboranalyten in Verbindung gebracht. Kontrollierte Studien zur ergänzenden Behandlung von Erwachsenen mit Topiramat bei partiellen Anfällen zeigten eine erhöhte Inzidenz von deutlich verringertem Serumphosphor (6 % Topiramat gegenüber 2 % Placebo), deutlich erhöhter alkalischer Phosphatase im Serum (3 % Topiramat gegenüber 1 % Placebo) und verringertem Serumkalium (0,4 % Topiramat gegenüber 0,1 % Placebo).
Pädiatrische Patienten
Bei pädiatrischen Patienten (1 bis 24 Monate), die zusätzlich Topiramat zur Behandlung von partiellen Anfällen erhielten, gab es eine erhöhte Inzidenz für ein erhöhtes Ergebnis (relativ zum normalen Referenzbereich) in Verbindung mit Topiramat (im Vergleich zu Placebo) für die folgenden klinischen Laboranalyten: Kreatinin, BUN, alkalische Phosphatase und Gesamtprotein. Die Inzidenz eines verminderten Ergebnisses für Bikarbonat (d. h. metabolische Azidose) und Kalium war bei sofortiger Freisetzung (im Vergleich zu Placebo) ebenfalls erhöht. QUDEXY XR ist nicht für partielle Anfälle bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren angezeigt.
Bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 17 Jahren), die Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung zur vorbeugenden Behandlung von Migräne erhielten, gab es eine erhöhte Inzidenz für ein erhöhtes Ergebnis (im Vergleich zum normalen Analyt-Referenzbereich) im Zusammenhang mit Topiramat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (im Vergleich zu Placebo) für die folgenden klinischen Laboranalyten: Kreatinin, BUN, Harnsäure, Chlorid, Ammoniak, alkalische Phosphatase, Gesamtprotein, Thrombozyten und Eosinophile. Die Inzidenz war auch erhöht für ein vermindertes Ergebnis für Phosphor, Bikarbonat, das gesamte weiße Blutbild und Neutrophile. QUDEXY XR ist nicht für die vorbeugende Behandlung von Migräne bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren indiziert.
Erfahrungen aus klinischen Studien mit QUDEXY XR
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider. In der QUDEXY XR-Studie wurde einer begrenzten Anzahl von Patienten eine Dosis von 200 mg pro Tag verabreicht; daher können diese Ergebnisse nicht direkt mit den Erfahrungen mit Topiramat in sofortiger Wirkstofffreisetzung verglichen werden.
Die im Folgenden dargestellten Sicherheitsdaten stammen von 249 Patienten mit partieller Epilepsie, die gleichzeitig mit anderen AEDs behandelt wurden und an der QUDEXY XR-Studie teilnahmen.
Tabelle 10 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei ≥2 % der Patienten auftraten und numerisch größer waren als bei Placebo.
Tabelle 10: Inzidenz (≥2%) von unerwünschten Wirkungen in der placebokontrollierten klinischen Studie zur Begleittherapie bei Patienten mit partiellenKrampfanfällen
| Körpersystem/ Nebenwirkung |
Placebo (N=125) |
QUDEXY XR (200 mg) (N=124) |
| Allgemeine Störungen | ||
| Müdigkeit | 5 | 6 |
| Asthenie | 1 | 2 |
| Reizbarkeit | 1 | 2 |
| Störungen des Nervensystems | ||
| Somnolenz | 2 | 12 |
| Schwindel | 6 | 7 |
| Parästhesien | 2 | 7 |
| Aphasie | 0 | 2 |
| Dysarthrie | 1 | 2 |
| Gedächtnisstörungen | 1 | 2 |
| Psychiatrische Störung | ||
| Psychomotorische Retardierung | 0 | 2 |
| Kardiovaskuläre Störungen, Allgemein | ||
| Bluthochdruck | 1 | 3 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
| Gewichtsabnahme | 0 | 7 |
| Verminderter Appetit | 2 | 4 |
| Anorexie | 1 | 2 |
In der kontrollierten klinischen Studie mit QUDEXY XR, 8.9 % der Patienten, die QUDEXY XR erhielten, und 4,0 % der Patienten, die Placebo erhielten, brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von Topiramat mit sofortiger Freisetzung nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Gesamtkörperliche Störungen: Oligohydrose und Hyperthermie, Hyperammonämie, hyperammonämische Enzephalopathie, Hypothermie bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure
Gastrointestinale Systemstörungen: Leberversagen (einschließlich Todesfälle), Hepatitis, Pankreatitis
Haut- und Anhängselerkrankungen: bullöse Hautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), Pemphigus
Harnsystemerkrankungen: Nierensteine, Nephrokalzinose
Sehstörungen: akute Myopie, sekundäres Winkelverschlussglaukom, Makulopathie
Hämatologische Störungen: Verringerung des Internationalen Normalverhältnisses (INR) oder der Prothrombinzeit bei gleichzeitiger Verabreichung mit gerinnungshemmenden Medikamenten mit Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin.
Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Qudexy XR (Topiramat-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung)