Rasche Besserung der Calciphylaxie nach intravenöser Pamidronat-Therapie bei einem Patienten mit chronischem Nierenversagen

Einführung

Calciphylaxie, auch kalzifizierende urämische Arteriolopathie genannt, ist eine seltene Erkrankung, die durch eine mediale Verkalkung der kleinen Arterien und eine Ischämie des subkutanen Gewebes gekennzeichnet ist und häufig zu einer Nekrose des subkutanen Fettgewebes und der Haut führt. Sie betrifft vor allem Frauen mit chronischer Niereninsuffizienz und/oder Adipositas. Jüngsten Studien zufolge scheint die Calciphylaxie häufiger aufzutreten als bisher angenommen, mit einer Inzidenz von 1 % pro Jahr und einer Prävalenz von 4 % bei Dialysepatienten.

Die Pathogenese der Calciphylaxie ist nur unzureichend bekannt, und ihre Behandlung ist weitgehend empirisch und etwas umstritten. Neuere Studien haben die entscheidende Rolle eines multidisziplinären therapeutischen Ansatzes hervorgehoben, der sich auf die Korrektur der zugrundeliegenden Anomalien der Kalzium- und Phosphorkonzentration im Plasma (unter Verwendung von nicht kalziumhaltigen Phosphatbindern), die lokale Wundversorgung mit Debridement von nekrotischem Gewebe und die aggressive Behandlung infektiöser Komplikationen konzentriert. Der Nutzen der Parathyreoidektomie, der Kortikoidtherapie und der hyperbaren Sauerstofftherapie bleibt umstritten. Trotz intensiver kombinierter Behandlungen ist die Prognose der Calciphylaxie jedoch nach wie vor schlecht: Die Gesamtüberlebensrate nach einem Jahr beträgt 45 % und die 5-Jahres-Überlebensrate 35 %, mit einem relativen Sterberisiko von 8,5 im Vergleich zu anderen Dialysepatienten.

Bisphosphonate haben eine starke hemmende Wirkung auf die Osteoklastenaktivität und die Knochenresorption und werden weitgehend bei der Behandlung von Osteoporose, tumorbedingter Hyperkalzämie und der Paget-Krankheit eingesetzt. Einige frühere Studien haben gezeigt, dass Bisphosphonate auch positive Auswirkungen auf die Entwicklung der experimentellen Calciphylaxie und der tumoralen Calcinose mit systemischer Entzündungsreaktion haben. Aufgrund dieser Beobachtungen beschlossen wir, eine Frau mit chronischer Niereninsuffizienz und sich rasch verschlechternder Calciphylaxie mit Pamidronat zu behandeln. Diese Behandlung führte zu einer spektakulären und schnellen Verbesserung des klinischen Zustands der Patientin und zu einem raschen Rückgang des Entzündungssyndroms. Wir berichten über diesen Fall, der unseres Wissens der erste ist, bei dem ein Bisphosphonat zur Behandlung eines Patienten mit Calciphylaxie eingesetzt wurde.

Fall

Eine 59-jährige fettleibige Frau (Body-Mass-Index: 40,1 kg/m2) mit einer langen Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes und fortschreitender chronischer Niereninsuffizienz wurde im Mai 2003 wegen urämischer Perikarditis und extrem starker Schmerzen in den Beinen in unser Krankenhaus eingeliefert. Die Schmerzen in den Beinen begannen bereits einige Monate vor der Einlieferung in das Krankenhaus und nahmen schrittweise zu, so dass sie das Gehen verhinderten und auf eine einfache analgetische Therapie nicht mehr ansprachen. Bei der Aufnahme nahm der Patient außerdem L-Thyroxin 0,1 mg/Tag, Furosemid 80 mg/Tag, Epoetin-β 10 000 IE/Woche, Insulin 12 IE/Tag und Benazepril 5 mg/Tag ein. Bei der klinischen Untersuchung stellten wir einen verschlechterten Allgemeinzustand und ein generalisiertes Ödem fest. Die Körpertemperatur lag bei 37,3 °C und der Blutdruck bei 180/100 mmHg. Bei der Herzauskultation war ein perikardiales Reiben zu hören. Die Untersuchung der Beine zeigte mehrere erythematöse Hautläsionen und eine Verhärtung an beiden Waden und an der medialen Seite der Oberschenkel, die beim Abtasten äußerst schmerzhaft war. An den Waden wurden drei nekrotische Ulzera von 2-3 cm Durchmesser mit purpurrotem Rand festgestellt. Die peripheren Pulse waren tastbar und es gab keine Anzeichen einer peripheren Neuropathie. Die Laborergebnisse umfassten Glukose 6,6 mmol/l, Harnstoff 35,2 mmol/l, Serumkreatinin 628 µmol/l, Natrium 138 mmol/l, Kalium 6,3 mmol/l, ionisiertes Kalzium 0,94 mmol/l, Phosphat 2.85 mmol/l, intaktes Parathormon 226 ng/l, Albumin 28,7 g/l, C-reaktives Protein (CRP) 156 mg/l, Hämoglobin 81 g/l, Leukozyten 7,3 G/l, Thrombozyten 282 G/l und Kreatininclearance 4 ml/min. Die Echokardiographie zeigte einen kleinen Perikarderguss, und die Doppler-Ultraschalluntersuchung der Beine schloss eine tiefe Venenthrombose aus. Die anfängliche Therapie bestand aus einer intensiven täglichen Hämodialyse über 10 Tage, gefolgt von einer dreimal wöchentlich stattfindenden 4-stündigen Dialyse (mit einem Kalziumdialysat von 2,5 mEq/l), einer antibiotischen Behandlung bei Verdacht auf eine Hautinfektion und Opiaten zur Schmerzkontrolle. Am Ende der ersten Woche des Krankenhausaufenthalts führten wir eine Röntgenaufnahme der Oberschenkel durch, die eine ausgedehnte Gefäßverkalkung der großen und kleinen Arterien zeigte. Eine Hautbiopsie ergab eine nekrotisierende Pannikulitis mit medialer Verkalkung der kleinen Arterien, die typisch für die Calciphylaxie ist. In den folgenden zwei Wochen verschlechterte sich der klinische Zustand trotz Normalisierung des Kalzium-Phosphat-Produkts, lokaler Wundversorgung und Antibiotika weiter, mit einer Verschlimmerung der Schmerzen und einem Anstieg des CRP auf 368 mg/l. Zu diesem Zeitpunkt beschlossen wir, eine intravenöse Pamidronat-Therapie zu beginnen (fünf 30-mg-Dosen Aredia® an den Tagen 23, 25, 29, 30 und 48 des Krankenhausaufenthalts), ohne dass eine andere begleitende Therapieänderung vorgenommen wurde. Die Behandlung wurde gut vertragen, und bereits 48 Stunden nach der ersten Pamidronat-Dosis begann sich der klinische Zustand zu verbessern: Die CRP-Werte sanken rasch auf 20 mg/l (Abbildung 1), und gleichzeitig verschwanden die Schmerzen in den Beinen, so dass wir die Therapie mit Opiaten einstellen konnten. Die drei Geschwüre heilten innerhalb eines Monats ab, und die Patientin konnte 5 Wochen nach der ersten Pamidronat-Gabe entlassen werden.

Sechs Wochen nach der Entlassung stellte der Patient ein Wiederauftreten der Schmerzen in den Beinen fest („die gleichen Schmerzen wie zu Beginn der Calciphylaxie“, sagte der Patient). Auch hier verschwanden die Symptome nach einer zusätzlichen Dosis von 30 mg Pamidronat innerhalb weniger Tage. Danach blieb die Patientin völlig schmerzfrei, die Hautläsionen traten nicht wieder auf, und der CRP-Wert blieb stabil bei ∼20 mg/l. Ein Kontrollröntgenbild der Waden, das 6 Monate später angefertigt wurde, zeigte keine Veränderung des Ausmaßes der Gefäßverkalkungen.

Diskussion

Die Kalziphylaxie ist eine schmerzhafte symmetrische nekrotisierende Pannikulitis, die mit einer medialen Verkalkung kleiner und mittlerer Arterien einhergeht. Je nach Verteilung der Läsionen werden zwei Formen der Erkrankung unterschieden: Bei der distalen Form beschränken sich die Läsionen auf die Waden und die Unterarme, während sie bei der proximalen Form auch die Oberschenkel und die Bauchdecke betreffen. Eine proximale Verteilung der Läsionen und das Vorhandensein von Hautgeschwüren sind mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Bei der proximalen Form liegt die Überlebensrate bei 23 % (gegenüber 63 % bei der distalen Form), und wenn sich Hautulzerationen entwickeln, sind es nur 11 % (gegenüber 79 % bei der nicht ulzerierenden Form), wobei die Hauptursache für die hohe Sterblichkeit eine Infektion ist.

Im vorliegenden Fall einer durch Biopsie nachgewiesenen proximalen ulzerierenden Calciphylaxie war das Auffälligste die rasche und spektakuläre Besserung der Krankheit nach der Pamidronat-Therapie. Zu diesem Zeitpunkt schritt die Kalziphylaxie bei unserem Patienten rasch voran, mit einer Verschlechterung des klinischen Zustands, einer Verschlimmerung der Schmerzen und einem raschen Anstieg des CRP trotz Dialyse mit kalziumarmem Dialysat, aggressiver Wundpflege und Antibiotikatherapie über drei Wochen. Zu diesem Zeitpunkt beschlossen wir, mit einer Pamidronat-Therapie zu beginnen, und wir waren selbst sehr überrascht, dass sich der dramatische Krankheitsverlauf bereits 48 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis des Medikaments schlagartig änderte. Der klinische Zustand des Patienten begann sich zu verbessern, und die Schmerzen sowie das Entzündungssyndrom nahmen rasch ab. Danach heilten auch die Geschwüre sehr schnell ab, innerhalb von nur 4 Wochen. Diese rasche Änderung des Krankheitsverlaufs erfolgte ohne eine andere begleitende Änderung der Therapie oder der Dialyseverordnung und deutet stark auf eine starke Wirkung von Pamidronat hin.

Unseres Wissens ist dies der erste Bericht über die Verwendung eines Bisphosphonats bei der Behandlung eines Patienten mit Calciphylaxie. Warum haben wir Pamidronat in Betracht gezogen? Zwei Argumente waren die Grundlage für unsere Entscheidung. Erstens haben zwei Studien an Tieren gezeigt, dass Bisphosphonate die experimentelle Calciphylaxie wirksam verhindern können. Natürlich gibt es eine Reihe von Unterschieden zwischen diesen Tiermodellen der Calciphylaxie und der menschlichen Erkrankung, aber in beiden Studien waren die Bisphosphonate bei der Verhinderung der mit der Krankheit verbundenen nekrotischen Läsionen recht wirksam. Zweitens wurde in einer kürzlich erschienenen Arbeit über die erfolgreiche Behandlung eines Falles von Tumorkalzinose berichtet, der mit Pyrexie und einer systemischen Entzündungsreaktion einherging und bei dem die Verschreibung von Pamidronat (drei Dosen von 30 mg) innerhalb weniger Tage zum Abklingen des Fiebers und innerhalb von zwei Wochen zu einer Normalisierung des CRP führte. Im letztgenannten Fall entschieden sich die Autoren für den Einsatz von Pamidronat mit der Hypothese, dass das Entzündungssyndrom auf die lokale Aktivität von Osteoklasten und die damit verbundene Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen zurückzuführen sein könnte. Tatsächlich bildete sich das Entzündungssyndrom rasch zurück, die verkalkten Läsionen blieben jedoch unverändert, was für die Hypothese einer entzündungshemmenden Wirkung von Pamidronat spricht. Auch in unserem Fall führte Pamidronat zu einem raschen Abklingen des Entzündungssyndroms und der lokalen Symptome, während die Röntgenuntersuchung der Beine keine signifikante Veränderung der Gefäßverkalkungen zeigte. Dies deutet darauf hin, dass die Mobilisierung von Kalziumsalzen aus der Arterienwand kein wichtiger Faktor für die klinische Verbesserung war. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Bisphosphonate neben ihrer Wirkung auf den Knochen auch eine hemmende Wirkung auf die Makrophagenaktivität und die lokale Produktion proinflammatorischer Zytokine ausüben. Wir haben den Eindruck, dass diese zellulären Wirkungen eine wichtige Rolle bei der raschen Besserung unserer Patientin gespielt haben könnten (d. h. rasche Schmerzlinderung, rasche Verbesserung des CRP-Wertes und rasche Abheilung der nekrotischen Geschwüre). Es stellt sich die Frage, ob andere Medikamente mit entzündungshemmenden Eigenschaften, wie z. B. Steroide, nützlich sein könnten. Fine und Zacharias berichteten, dass Steroide bei einigen Patienten mit nicht-ulzerierender Kalziphylaxie von Nutzen sein können, aber zum gegenwärtigen Zeitpunkt empfehlen die meisten Autoren ihren Einsatz nicht.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Pathogenese der Kalziphylaxie nach wie vor schlecht verstanden ist und ihre Behandlung weitgehend empirisch erfolgt. Gegenwärtig basiert die Behandlung hauptsächlich auf einem multidisziplinären therapeutischen Ansatz, der sich auf die Korrektur der Anomalien des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels, eine intensive Wundpflege und eine aggressive Behandlung der Infektion konzentriert. Dem vorliegenden Fall zufolge könnten Bisphosphonate eine wirksame neue Alternative für die Behandlung der Calciphylaxie sein. Natürlich sind weitere Studien erforderlich, um ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit verschiedenen Arten von Calciphylaxie zu bestätigen.

Vorgestellt in abstrakter Form auf dem 35. Kongress der Schweizerischen Gesellschaft für Nephrologie, Luzern, Schweiz, 4.-5. Dezember 2003.

Erklärung zu Interessenkonflikten. None declared.

Autorenhinweise

1Dialyseeinheit und 2Abteilung für Innere Medizin, Hôpital Cantonal, Fribourg, Schweiz