Region des Chromosoms 15 wird mit Autismus und Epilepsie in Verbindung gebracht

Eine spezifische Deletion auf Chromosom 15 tritt bei einem Prozent der Menschen mit einer häufigen Form von Epilepsie auf, wodurch die Mutation als der häufigste Risikofaktor für die Störung etabliert wird. Dies geht aus Forschungsergebnissen hervor, die am 11. Januar online in Nature Genetics 1 veröffentlicht wurden.

Vorangegangene Arbeiten haben dieselbe Deletion, an der mindestens sieben Gene in der Region 15q13.3 beteiligt sind, mit Autismus, Schizophrenie und geistiger Retardierung in Verbindung gebracht. Diese Studie ist die erste, die die Region mit idiopathischer generalisierter Epilepsie (IGE) in Verbindung bringt, einer Gruppe von Epilepsie-Erkrankungen, für die eine genetische Grundlage vermutet wird, wodurch das Spektrum der mit der Deletion in Verbindung gebrachten Erkrankungen erweitert wird.

Es ist nicht ungewöhnlich, dass eine bestimmte Deletion zu unterschiedlichen Ergebnissen führt. So ist beispielsweise eine kleine Region des Chromosoms 16 bei Menschen mit Autismus sowie bei einem kleinen Teil der Allgemeinbevölkerung deletiert oder dupliziert.

Bestimmte Regionen des Chromosoms 15 sind anfällig für Rekombinationen, was manchmal zu fehlendem oder dupliziertem genetischen Material führt.

So können beispielsweise Deletionen in der Region 15q11.13 zu neurologischen Entwicklungsstörungen wie dem Angelman- und dem Prader-Willi-Syndrom führen, zwei klinisch unterschiedlichen Störungen, die einige genetische und verhaltensbezogene Merkmale des Autismus aufweisen. Duplikationen derselben Region werden auch bei bis zu drei Prozent der Menschen mit Autismus gefunden2.

In dieser Studie analysierten die Forscher die Gene von 1.223 Menschen mit idiopathischer generalisierter Epilepsie. Sie entdeckten die Deletion 15q13.3 bei 12 Personen, bei den 3.699 gesunden Kontrollpersonen dagegen nicht.

„Das wirklich bemerkenswerte Ergebnis ist, dass dies ein Prozent der generalisierten Epilepsie erklärt, was enorm ist, weil man davon ausgeht, dass Epilepsie multifaktoriell ist und viele Gene beteiligt sind“, sagt Evan Eichler, Professor für Genomwissenschaften an der University of Washington in Seattle, der die Studie mit geleitet hat.

„Eine einzige Mutation, nämlich diese Deletion, in diesem sehr bedeutenden Teil der Personen mit generalisierter Epilepsie zu finden, war eine Überraschung“, fügt Eichler hinzu.

Vielfältige Ergebnisse:

In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass 15q13.3-Mikrodeletionen – die so genannt werden, weil sie Chromosomenveränderungen verursachen, die zu klein sind, um unter dem Mikroskop gesehen zu werden – in kleinen Untergruppen von Menschen mit verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen angereichert sind.

Im Jahr 2006 fand Eichlers Gruppe heraus, dass die Region 15q13 zusammen mit vier anderen Stellen im Genom bei Menschen mit geistiger Behinderung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen signifikant verändert ist3.

Nach weiteren Analysen identifizierten die Forscher spezifische Mikrodeletionen in 15q13.3 bei 6 von 2.082 – oder 0.3 Prozent – Menschen mit leichter bis mittelschwerer geistiger Behinderung, von denen viele auch Anfälle haben4.

Im September 2008 zeigten zwei Studien, dass die Mikrodeletion 15q13.3 bei 0,2 bis 0,3 Prozent der Menschen mit Schizophrenie auftritt5,6.

Eine im November veröffentlichte Studie brachte Mikrodeletionen von 15q13.2 und 15q13.3 auch mit Autismus-Spektrum-Störungen oder Merkmalen von Autismus in Verbindung7. In einer zweiten Studie, die im Dezember veröffentlicht wurde, identifizierten Forscher drei Jungen mit Autismus aus einer Familie mit einer Mikrodeletion von 15q13.38. Keiner der Autisten in beiden Studien hatte Anfälle gehabt.

Da in jeder Studie unterschiedliche Kohorten verwendet wurden, überschnitten sich die Diagnosen in den Studien nur selten. In der neuesten Studie, so Eichler, gibt es keine Hinweise auf Autismus oder Schizophrenie bei den Menschen mit der Mikrodeletion 15q13.3. Seine Gruppe beobachtete jedoch bei 1 der 12 Personen mit der Mikrodeletion eine schwere geistige Behinderung und bei 2 eine leichte Behinderung.

Angesichts der geringen Anzahl von Personen mit der Mikrodeletion ist die fehlende Überschneidung der Phänotypen nicht überraschend, sagt Dennis Wall, Direktor der Computational Biology Initiative der Harvard Medical School.

Größere Studien mit detaillierterer Phänotypisierung könnten zeigen, ob Menschen mit der Mikrodeletion irgendwelche Verhaltens- oder biologischen Merkmale teilen, sagt er.

Aber die Phänotypisierung, insbesondere bei Studien mit mehreren Standorten, kann sehr unterschiedlich ausfallen – „genug, um die Möglichkeit offen zu lassen, dass diese 12 Personen andere Beeinträchtigungen haben, die einfach übersehen wurden“, sagt Wall.

Außerdem, sagt Susan Christian, außerordentliche Professorin für Humangenetik an der Universität von Chicago, gibt es wahrscheinlich andere genetische Wechselwirkungen, die bei den verschiedenen Störungen eine Rolle spielen.

„Die Mikrodeletion allein verursacht keine bestimmte Krankheit, sondern interagiert mit anderen verschiedenen mutierten Genen, um die verschiedenen Störungen zu verursachen“, sagt sie.

Eichlers Gruppe untersucht weitere Personen mit idiopathischer Epilepsie, um festzustellen, ob bestimmte Gene beteiligt sind. Mindestens ein Kandidat, CHRNA7, das die Signalübertragung zwischen zwei Nervenzellen reguliert, wurde bereits bei einer seltenen Form der Epilepsie in Betracht gezogen.

1. Helbig I. et al. Nat. Genet. Epub ahead of print (2009) Abstract

2. Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed

3. Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 38, 1038-42 (2006) PubMed

4. Sharp A.J. et al. Nat. Genet. 40, 322-328 (2008) PubMed

5. The International Schizophrenia Consortium Nature 455, 237-241 (2008) PubMed

6. Stefansson H. et al. Nature 455, 232-236 (2008) PubMed

7. Miller D.T. et al. J. Med. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed

8. Pagnamenta A.T. et al. Eur. J. Hum. Genet. Epub ahead of print (2008) PubMed