(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K Akt1 Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
Proliferation ist ein physiologischer Prozess der Zellteilung, der in fast allen Geweben auftritt und zu einer Erhöhung der Zellzahl führt. Die Mitose ist die wichtigste Form der Zellteilung bei Eukaryonten, z. B. bei mehrzelligen Organismen, um die Zahl der Körperzellen zu erhöhen. Bei der mitotischen Zellteilung teilt sich eine einzelne Mutterzelle, um zwei Tochterzellen zu produzieren, die verletzte oder abgestorbene Zellen ersetzen. Die Zellproliferation wird also durch das Gleichgewicht zwischen Zellteilungen und Zellverlust durch Zelltod oder Differenzierung definiert. Der Prozess der Zellproliferation spielt von der Embryogenese bis zur Entwicklung des gesamten Organismus aus einem ein- oder zweizelligen Embryo eine Schlüsselrolle und setzt seine kritische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des erwachsenen Gewebes fort, indem die alten Zellen durch neue Zellen ersetzt werden.
Überblick über die Zellproliferation
Die frühe Entwicklung ist durch die rasche Vermehrung der embryonalen Zellen gekennzeichnet, die sich dann differenzieren, um die vielen spezialisierten Zelltypen zu bilden, aus denen die Gewebe und Organe der mehrzelligen Tiere bestehen. Wenn sich die Zellen differenzieren, nimmt ihre Proliferationsrate in der Regel ab, und die meisten Zellen erwachsener Tiere verharren im G0-Stadium des Zellzyklus. Einige wenige differenzierte Zelltypen teilen sich nie wieder, aber die meisten Zellen sind in der Lage, ihre Proliferation bei Bedarf wieder aufzunehmen, um Zellen zu ersetzen, die infolge von Verletzungen oder Zelltod verloren gegangen sind. Darüber hinaus teilen sich einige Zellen während des gesamten Lebens kontinuierlich, um Zellen zu ersetzen, die bei erwachsenen Tieren eine hohe Fluktuationsrate aufweisen. Die Zellproliferation wird also sorgfältig mit dem Zelltod ausbalanciert, um eine konstante Anzahl von Zellen in erwachsenen Geweben und Organen aufrechtzuerhalten.
Im Allgemeinen können die Zellen erwachsener Tiere in Bezug auf die Zellproliferation in drei Kategorien eingeteilt werden.
- Die erste Kategorie, wie z. B. menschliche Kardiomyozyten, ist nicht mehr in der Lage, sich zu vermehren. Sie werden während der Embryonalentwicklung produziert, differenziert und bleiben während des gesamten Lebens des Organismus erhalten.
- Im Gegensatz zur ersten Kategorie kann sich die zweite wieder vermehren, wenn sie in das G0-Stadium des Zellzyklus eintritt. Dazu gehören Hautfibroblasten, glatte Muskelzellen, die Endothelzellen, die die Blutgefäße auskleiden, und die Epithelzellen der meisten inneren Organe, wie Leber, Bauchspeicheldrüse, Niere, Lunge, Prostata und Brust.
- Die dritte Kategorie, zu der die Blutzellen, die Epithelzellen der Haut und die Epithelzellen des Verdauungstrakts gehören, hat eine kurze Lebensdauer und muss bei erwachsenen Tieren durch ständige Zellproliferation ersetzt werden. In ihnen vermehren sich die vollständig ausdifferenzierten Zellen nicht von selbst. Stattdessen werden sie durch die Proliferation von weniger differenzierten Zellen, den so genannten Stammzellen, ersetzt.
Regulation der Zellproliferation
- Wachstumsfaktoren
Ein breites Spektrum von Wachstumsfaktoren wirkt zusammen mit den Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), die den zweiten wichtigen Typ von Zelloberflächenrezeptoren darstellen, um die Zellproliferation, die Differenzierung und das Überleben von Zellen zu regulieren.
Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs) sind eine Familie von Wachstumsfaktoren, die an der Wundheilung und Angiogenese beteiligt sind. Von den verschiedenen Mitgliedern dieser Familie haben FGF-2 und FGF-4 nachweislich die Proliferation menschlicher Zellen in vitro erhöht. FGF signalisiert die Proliferation durch die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Kaskade in verschiedenen Zelltypen.
FGFs binden Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFRs), epidermale Wachstumsfaktoren (EGFs) binden epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptoren (EGFRs), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) und von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF) binden PDGFR, und der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) bindet c-Met, wodurch die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) aktiviert wird, die PIP2 in PIP3 umwandelt und Akt/Proteinkinase B (PKB) sowie die mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) Erk aktiviert. Phosphoryliertes Erk gelangt entweder in den Zellkern und aktiviert die Transkription zellulärer Proliferationsgene wie c-myc oder aktiviert nachgeschaltete Rezeptoren wie Rsk, die dann Proliferationsgene aktivieren.
- Knochenmorphogenetisches Protein (BMP)
Knochenmorphogenetisches Protein (BMP), das zur TGFβ-Superfamilie gehört, beeinflusst bekanntermaßen die Knochenbildung. Sowohl BMP-2 als auch BMP-3 können die Proliferation von Zellen erhöhen. Da alle diese Faktoren die Knochenbildung in unterschiedlichem Maße beeinflussen und einige eine stärkere Wirkung auf die Proliferation haben, können synergistische Paare dieser Wachstumsfaktoren in optimaler Dosierung und zu bestimmten Zeitpunkten während des Knochenregenerationsprozesses eingesetzt werden.
Serin spielt auch eine wesentliche Rolle bei der Synthese von Biomolekülen, die die Zellproliferation unterstützen. Die TGFβ-Signalübertragung erfolgt, wenn TGFβ oder Faktoren aus der Familie einen Serin-Threonin-Kinase-Rezeptor vom Typ II binden, der ein anderes solches Transmembranprotein (Rezeptor I) rekrutiert. Rezeptor I phosphoryliert die primären intrazellulären Downstream-Moleküle SMADs, was ihre Translokation in den Zellkern und eine spezifische Gentranskription bewirkt. Bei Rezeptor I kann es sich um ALK-1, ALK-2, ALK-3 oder ALK-6 handeln, die SMAD 1, SMAD 5 und SMAD 8 signalisieren, oder um ALK-4, ALK-5 oder ALK-7, die SMAD 2 und SMAD 3 signalisieren. Die Signalübertragung über SMAD 1, SMAD 5 oder SMAD 8 ist für die Chondrozytendifferenzierung erforderlich, während die Signalübertragung über SMAD 2 oder SMAD 3 die Chondrozytendifferenzierung blockiert. TGFβ und Mitglieder dieser Wachstumsfaktor-Familie können auch über die mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK), Rho GTPase und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) signalisieren. Die mitogenen Wirkungen von BMP-3 hingegen werden nachweislich durch TGFβ/Activin-Signalisierung und nicht durch einen der MAPK-Signalwege vermittelt, wobei ALK-4 sowie SMAD 2 und SMAD 3 die wichtigsten Akteure sind.
- Notch1 intrazelluläre Domäne (NICD)
Die Notch-Signalübertragung wird in erster Linie aktiviert, wenn Liganden der DSL-Familie (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) Notch-Rezeptoren auf benachbarten Zellen aktivieren. Dies bewirkt die Freisetzung und nukleäre Lokalisierung der intrazellulären Notch-Domäne (NICD), die zusammen mit Transkriptionsregulatoren die Expression von Zielgenen verändert. Es wurde gezeigt, dass eine Überexpression der intrazellulären Notch1-Domäne (NICD) die zelluläre Proliferation hemmt und den neuroendokrinen Phänotyp von medullären Schilddrüsenkrebszellen verändert.
Zellproliferation in der Pathophysiologie
Krebs kann durch die abnorme Proliferation jeder Art von Zelle entstehen. Die wichtigste Unterscheidung für den Patienten ist die zwischen gutartigen Tumoren, die auf ihren Ursprungsort beschränkt bleiben, und bösartigen Tumoren, die in normales Gewebe eindringen und sich im ganzen Körper ausbreiten können. PSAT1 ist das Protein kodierende Gen der Phosphoserin-Aminotransferase, die die Serin-Biosynthese katalysiert. Frühere Studien haben gezeigt, dass PSAT1 eine wichtige Rolle bei der Zellproliferation spielt, da es als Onkogen bei Dickdarmkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) wirkt. PSAT1 ist bei Dickdarmkrebs überexprimiert und trägt zur Zellproliferation und Chemoresistenz bei, was zu einer schlechten Prognose führt. PSAT1 wird bei ER-negativem Brustkrebs signifikant hochreguliert und korreliert mit einer schlechten Prognose der Patientinnen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass PSAT1 durch ATF4 reguliert wird, das wiederum den GSK-3β/β-Catenin-Signalweg aktiviert. Dies führte zu einer verstärkten Expression von Cyclin D1 und zur Förderung der Zellproliferation. Die statistische Analyse vieler Ergebnisse zeigte, dass die Hochregulierung von PSAT1 mit der Tumorentwicklung und einer schlechten Prognose korreliert war. Diese Beobachtungen haben uns veranlasst, über die Rolle von PSAT1 bei der Entstehung und Entwicklung von ER-negativem Brustkrebs zu spekulieren.