RYR-1-verwandte Myopathien

Dieser Workshop wurde ermöglicht durch die großzügige Unterstützung von:

Organisatoren

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Beschreibung des Workshops:

Der 217. ENMC-Workshop mit dem Titel „RYR1-Related Myopathies“ fand vom 29. bis 31. Januar 2016 in Naarden, Niederlande, statt. Eine multidisziplinäre Gruppe von 20 Personen aus sieben Ländern (Großbritannien, USA, Italien, Schweiz, Frankreich, Niederlande und Kanada) nahm an dem Workshop teil, darunter 17 klinische und grundlagenwissenschaftliche Forscher, ein RYR1-Patient, ein Elternteil des Patienten und Vertreter der RYR1 Foundation (www.ryr1.org), der Interessengruppe für Patienten, die von RYR1-bezogenen Erkrankungen betroffen sind.

Zitat des Patientenvertreters:

„Als Elternteil eines Kindes mit einer schweren angeborenen neuromuskulären Erkrankung muss ich dem ENMC meinen aufrichtigen Dank für die Organisation des Workshops über RYR1-bezogene Myopathien in Naarden aussprechen. Dieses Forum bot die perfekte Plattform für die weltweit führenden Experten, um ihre neuesten Forschungsergebnisse zu präsentieren, Ideen auszutauschen und Theorien gemeinsam zu entwickeln. Es ist wirklich beruhigend, aus erster Hand zu sehen, wie viele engagierte Menschen zusammenarbeiten, um wirksame Behandlungen und Heilmittel für diejenigen zu finden, die von dieser und anderen ähnlichen Erkrankungen betroffen sind.“

Hintergrund:

RYR1-Myopathien sind auf eine Veränderung oder Mutation im RYR1-Gen zurückzuführen. Diese Mutation im RYR1-Gen wird in der Regel von einem oder beiden Elternteilen vererbt, die von der Krankheit betroffen sein können oder auch nicht. Es gibt zwei Arten von Vererbungsmustern für Veränderungen in diesem Gen: autosomal dominant und autosomal rezessiv. „Rezessiv“ bedeutet, dass beide „Kopien“ des Gens Mutationen aufweisen müssen, damit der Patient betroffen ist; ist nur eine Kopie defekt, ist die Person (Elternteil oder nicht betroffenes Geschwisterkind) Träger und klinisch nicht betroffen (d. h. sie hat keine Anzeichen oder Symptome). „Dominant“ bedeutet, dass selbst wenn nur eine Kopie des Gens defekt ist, der Patient und jeder Verwandte (Elternteil oder Geschwister), der dieselbe fehlerhafte Kopie trägt, von der Krankheit betroffen sind.

Der Begriff „kongenitale Myopathie“ bezieht sich auf eine Gruppe von Muskelerkrankungen mit Muskelschwäche, die bei der Geburt oder in der frühen Kindheit beginnt. Mutationen oder Veränderungen im RYR1-Gen sind die häufigste genetische Ursache für kongenitale Myopathien. Das RYR1-Gen kodiert für den Ryanodin-Rezeptor (RYR1), einen Kanal in den Muskelzellen, der den Kalziumfluss reguliert, eine entscheidende Komponente der Muskelkontraktion. Eine verminderte Anzahl und/oder abnorme RYR1-Kanäle führen zu einer gestörten Muskelkontraktion und Schwäche. Es gibt ein breites Spektrum von Symptomen für RYR1-bedingte Muskelschwäche, die jedoch in der Regel nicht oder nur sehr langsam fortschreiten.

Zu den häufigen Symptomen gehören eine Schwäche der Augenmuskeln (insbesondere bei rezessiven Formen) und eine allgemeine Muskelschwäche, die in der Regel die Muskeln betrifft, die dem Körper am nächsten sind. Einige Betroffene leiden unter Muskelkrämpfen und -schmerzen, haben Schwierigkeiten bei körperlicher Betätigung und sind hitzeunempfindlich. In der Regel treten keine Herzprobleme auf, und die Intelligenz ist nicht beeinträchtigt.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es keine Heilung für RYR1-Myopathien

Diskussionen und Ergebnisse:

Führende Experten hielten während dieses Wochenend-Workshops mehrere Vorträge über RYR1-bezogene Myopathien. Die Hauptthemen der Präsentationen und Diskussionspunkte sind im Folgenden zusammengefasst:

• Es wurden Präsentationen über die Zusammenhänge zwischen den Merkmalen von Muskelerkrankungen und den RYR1-Sequenzvarianten gehalten. Es wurde deutlich gemacht, dass ein besseres Verständnis dieser Zusammenhänge für Kliniker von entscheidender Bedeutung ist, um Familien und Patienten genaue Informationen zur Krankheitsdiagnose und -prognose geben zu können und um wirksame Behandlungen zu entwickeln. Eine Reihe von Beispielen wurde angeführt, um Ähnlichkeiten und Muster aus dem wirklichen Leben zu veranschaulichen:
  • Patienten, die bereits in jungen Jahren von der Krankheit betroffen sind (früh einsetzende Myopathie)
  • Patienten, die die Symptome der Muskelerkrankung erst später im Leben entwickeln (erwachsene Myopathie)
  • Patienten innerhalb derselben Familie, die eine RYR1-Myopathie mit unterschiedlichem Schweregrad
  • Patienten bestimmter ethnischer Herkunft
  • Korrelationsanalyse von Muskelgewebeproben von Patienten und implizierter Krankheitsschwere
  • Korrelationen zwischen RYR1-Muskelerkrankungen und Anfälligkeit für maligne Hyperthermie (MHS), eine vererbte Neigung zu schweren, potenziell lebensbedrohlichen Reaktionen auf bestimmte Narkosemittel und Muskelrelaxantien.

• Eine Reihe von Vorträgen war auch den wissenschaftlichen Grundlagen der RYR1-Myopathien gewidmet. Vor allem die jüngsten Fortschritte bei der Modellierung der kristallähnlichen Struktur des Ryanodin-Rezeptors mit extrem hoher Auflösung haben es den Forschern ermöglicht, die Funktionsweise des Rezeptors in unglaublicher Klarheit zu beobachten. Dies wiederum hat unser Verständnis dafür, wie der Rezeptor durch verschiedene Varianten des RYR1-Gens tatsächlich beeinflusst wird, erheblich verbessert. Dieses Verständnis ist für die Suche nach neuen wirksamen Behandlungen, die die Funktion des Ryanodin-Rezeptors verbessern und die Krankheitssymptome lindern können, von entscheidender Bedeutung. Die Entwicklung von Rycals, pharmakologischen Verbindungen mit dem Potenzial, die defekte RYR1-Funktion zu modifizieren, wurde als eine solche neue Behandlung diskutiert, die helfen könnte, den Kalziumfluss vom Ryanodin-Rezeptor zum Muskel richtig zu regulieren. Diese Behandlung wurde an Mäusen getestet, die an einer RYR1-Myopathie leiden, und es hat sich gezeigt, dass sie die Funktion des Ryanodin-Rezeptors verbessert und die Muskelkraft erhöht. Es wird erwartet, dass die klinischen Versuche mit Rycals am Menschen irgendwann im nächsten Jahr beginnen werden.
• Es wurden auch Informationen über Medikamente vorgelegt, die sich in klinischen Versuchen befinden oder bereits von der FDA zugelassen sind und die in nicht allzu ferner Zukunft zur Behandlung von Patienten mit einer RYR1-bedingten Myopathie eingesetzt werden könnten. Zu diesen Medikamenten gehören:

• • N-Acetlylcystein (NAC)
    • Dieses Medikament reduziert nachweislich den oxidativen Stress bei Zebrafischen, die an einer RYR1-Myopathie leiden. Es wurde nachgewiesen, dass dieses Medikament dazu beitragen kann, die Ausdauer und das Durchhaltevermögen zu erhöhen und die Muskelfunktion der betroffenen Zebrafische zu verbessern. Dieses Medikament wird seit vielen Jahren zur Behandlung verschiedener Erkrankungen beim Menschen eingesetzt, scheint relativ wenige Nebenwirkungen zu haben und ist kostengünstig. Derzeit wird eine klinische Studie mit NAC bei Menschen mit RYR1-bedingten Myopathien durchgeführt, und die ersten Ergebnisse scheinen positiv zu sein. Die klinische Studie soll 2017 abgeschlossen werden, und die offiziellen Ergebnisse werden kurz danach veröffentlicht.
  • AICAR
    • Es wurde vermutet, dass AICAR dazu beitragen könnte, die Energiefreisetzung in den Zellen zu erhöhen und die Muskelfunktion bei Menschen zu verbessern, die von Muskelschwäche aufgrund von RYR1-Mutationen betroffen sind. Es wurden jedoch nur relativ wenige Studien durchgeführt, in denen die Nebenwirkungen untersucht wurden, und das Medikament müsste in hohen Konzentrationen verabreicht werden, um wirksam zu sein, was unter Umständen kostspielig ist, da es sehr teuer ist.
  • Dantrolen
    • Es wurden Informationen vorgelegt, aus denen hervorgeht, dass Dantrolen eine wirksame Behandlung der malignen Hyperthermie (MH) ist, aber auch für Patienten mit einer MH-bezogenen RYR1-Mutation mit zusätzlichen Symptomen wie Rhabdomyolyse bei Anstrengung (d. h. schwerer Muskelabbau, der durch die Belastung hervorgerufen wird) von Nutzen sein kann.
  • CRISPR
    • CRISPR ist ein Gentherapie-Instrument, dem ein enormes Potenzial zugesprochen wird. Es ist jedoch bekannt, dass es noch erhebliche Hürden zu überwinden gibt, bevor diese Behandlung für klinische Versuche am Menschen bereit ist. Die größten Herausforderungen sind die Effizienz der Gene Editing-Mechanismen, die Beseitigung von Off-Target-Effekten, die Entfernung von CAS9 nach dem Editing und die Senkung der Kosten für die Entwicklung maßgeschneiderter Behandlungen. Derzeit wird dieses Gen-Editing-Tool an RYR1-betroffenen Mäusen getestet, und erste Ergebnisse darüber, ob sich der Phänotyp der Mäuse dadurch verbessert hat, dürften im Laufe dieses Jahres vorliegen. Obwohl es noch viele Jahre dauern wird, bis CRISPR als Behandlungsmethode zur Korrektur genetischer Varianten beim Menschen zur Verfügung steht, ist sein enormes Potenzial offensichtlich.

Nächste Schritte/Schlüsselergebnisse

• Eine besondere Herausforderung bei klinischen Versuchen für seltene neuromuskuläre Krankheiten ist das Fehlen einer zentralen globalen Datenbank oder eines Registers, in dem betroffene Patienten und ihre Symptome aufgeführt sind. Dies erschwert es den Pharmaunternehmen, das Ausmaß der Krankheit zu verstehen und mit geeigneten Kandidaten für klinische Studien in Kontakt zu treten. Ein wichtiges Ergebnis war daher die Einrichtung eines zentralen Registers für Patienten, die von einer RYR1-bedingten Myopathie betroffen sind, und die genaue Erfassung ihrer Symptome.
• Als ein wichtiges Ergebnis wurde die Notwendigkeit genannt, RYR1-Patienten Zugang zu einheitlichen Behandlungsrichtlinien und Informationsressourcen über die Krankheit zu verschaffen.
• Die Teilnehmer erörterten das Potenzial für weitere Kooperationen, insbesondere im Hinblick auf die Modellierung von RYR1-Varianten, um deren genaue Auswirkungen auf die Struktur und Funktion des Ryanodin-Rezeptors zu ermitteln. Die systematische Erfassung von Symptomen RYR1-bedingter Myopathien (z. B. verstärkte Blutungen, Darm- und Blasenfunktionsstörungen), die nicht strikt mit der Dysfunktion der Skelettmuskulatur zusammenhängen, wurde als weiterer Bereich identifiziert, in dem eine weitere Zusammenarbeit erforderlich ist.

Teilnehmer

Robert Dirksen (USA), Susan Hamilton (USA), Andrew Marks (USA), Katy Meilleur (USA), Sheila Riazi (Kanada), Francesco Zorzato (Italien), Susan Treves (Schweiz), Heinz Jungbluth (UK), Carsten Bönnemann (USA), James Dowling (Kanada), John-Paul Cutajar (UK), Julian Faure (Frankreich), Isabelle Marty (Frankreich), Caroline Sewry (UK), Phil Hopkins (UK), Ana Ferreiro (Frankreich), Francesco Muntoni (UK), Mike Goldberg (USA), Nicol Voermans (Niederlande), Jennifer Ryan (USA).

Der vollständige Bericht wurde in der Zeitschrift Neuromuscular Disorders veröffentlicht (pdf)