Skorbut ist in der Weltgeschichte weit verbreitet. Von der Renaissance bis zum 18. Jahrhundert, als die Fortschritte im Schiffsbau und in der Navigation lange Seereisen ermöglichten, war die Krankheit unter den Schiffsbesatzungen weit verbreitet. Von 1497 bis 1499 starb die Hälfte der Mannschaft von Vasco da Gama an Skorbut, als sie um das Kap der Guten Hoffnung zur Ostküste Afrikas segelte. Im Jahr 1747 führte der schottische Schiffsarzt Sir James Lind als Erster eine klinische Studie durch, die eine Besserung bei Skorbut-Patienten zeigte, die frische Zitronen und Orangen zu sich nahmen. Erst Ende des 18. Jahrhunderts, als Sir Gilbert Blane von britischen Seeleuten die routinemäßige Einnahme von Limettensaft verlangte, wurden Zitrusfrüchte zur Vorbeugung von Skorbut eingesetzt.1 Im Laufe der Geschichte kam es immer wieder zu Ausbrüchen von Skorbut, u. a. während der Kartoffelknappheit 1845 in Irland, des kalifornischen Goldrausches 1848, des amerikanischen Bürgerkriegs (1861-1865) und des Gallipoli-Feldzugs 1915 im Ersten Weltkrieg.1,2
Fallbericht
Ein 59-jähriger weißer Mann mit einer Anamnese einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung kam mit einem petechialen Ausschlag an den unteren Extremitäten in die Notaufnahme. Er leugnete, zu diesem Zeitpunkt Fieber oder Arthralgien zu haben. Der Ausschlag wurde als leukozytoklastische Vaskulitis abgetan, und der Patient wurde nach Hause geschickt. Er kam nicht zur Nachuntersuchung in die Ambulanz und kam 4 Monate später mit starken Schmerzen im rechten Oberschenkel in die Notaufnahme. Die Ergebnisse einer Computertomographie der unteren Extremitäten zeigten Hämatome am rechten Oberschenkel und am rechten Gesäß. Die Hämoglobin- und Hämatokritwerte betrugen 11,6 g/dL bzw. 35,0 %. Die dermatologische Abteilung wurde konsultiert, um die Petechien an den Oberschenkeln und Armen zu beurteilen. Bei einer genaueren Untersuchung wurden diskrete perifollikuläre Blutungen festgestellt (Abbildung 1), eine große Ekchymose am rechten Bein und Fuß (Abbildung 2), und die Patientin war abgemagert. Diese Kombination von Anzeichen veranlasste eine Suche nach anderen Stigmata des Skorbuts. Es wurden Korkenzieherhaare festgestellt (Abbildung 3), obwohl keine offensichtliche Gingivitis vorlag; der Patient bestätigte jedoch, dass er in der Vergangenheit Zahnfleischbluten hatte, insbesondere nach dem Zähneputzen. Eine unaufgeforderte Ernährungsanamnese ergab die Einnahme von Thunfischkonserven (die 0 % Vitamin C enthalten), Nudeln ohne Tomatensauce, Haferflocken und Wasser. Obst, Gemüse oder Orangensaft konnte sich die Patientin nicht leisten.
Obwohl der Serum-Ascorbinsäurespiegel des Patienten nicht durch Tests bestätigt wurde, verschwanden seine Symptome innerhalb einer Woche nach der oralen Verabreichung von 1 g Vitamin C zweimal täglich. Bemerkenswert ist, dass die Thrombozytenzahl, der Gerinnungsfaktor, der Wert des internationalen normalisierten Verhältnisses, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit, die Blutungszeit sowie die Konzentrationen von Serumalbumin (4,3 g/dL), Gesamtprotein (7,3 g/dL), Serumcalcium (9,6 mg/dL) und Serumphosphor (3,7 mg/dL) des Patienten alle im Referenzbereich lagen. Seine Erythrozytensenkungsgeschwindigkeit war jedoch mit 60 mm/h erhöht. Die Ergebnisse einer Hautbiopsie zeigten nur interstitielle perivaskuläre Blutungen ohne signifikante Infiltrate. Die Ergebnisse einer Knochenszintigraphie zeigten 4 kleine Herde – 2 im Kreuzbein und 1 in jedem Iliosakralgelenk. Die Ergebnisse einer Computertomographie zeigten eine diffuse sakrale Osteopenie, die ein charakteristischer Befund bei Skorbut im Erwachsenenalter ist.
Kommentar
Skorbut ist ein klinischer Zustand, der auf eine unzureichende Aufnahme von Vitamin C zurückzuführen ist. Obwohl Skorbut historisch gut dokumentiert ist, ist er in den Industrieländern relativ selten und wird daher möglicherweise unterdiagnostiziert.3 Die meisten Tiere sind in der Lage, Ascorbinsäure aus Glukose zu synthetisieren4; der Mensch besitzt jedoch nur eine nicht funktionsfähige Teilkopie des GULO-Gens (L-Gulono-γ-Lacton-Oxidase), dessen Produkt den letzten Schritt der Ascorbinsäure-Synthese katalysiert, nämlich die Umwandlung von Glucuronsäure in Glucuronolacton und Ascorbat.5 Daher ist Vitamin C, ein wasserlösliches Vitamin, für den Menschen essenziell und muss mit der Nahrung aufgenommen werden. Skorbut tritt am häufigsten bei Personen auf, die sich nicht ausreichend mit Vitamin C ernähren. Zitrusfrüchte, grünes Gemüse, Tomaten und Kartoffeln sind besonders reich an Vitamin C; außerdem ist das Vitamin in Milch, Leber, Fisch, Multivitaminen und künstlich angereicherten Lebensmitteln enthalten.6-7 Am meisten gefährdet für Skorbut aufgrund schlechter Ernährung sind ältere Menschen,8 insbesondere solche, die in Heimen leben9; allein lebende Männer8; Alkoholiker8,10; Menschen, die sich an Modediäten halten8; und psychisch Kranke.11,12 Skorbut wurde auch bei Krebspatienten festgestellt. In diesem Zusammenhang wird angenommen, dass Skorbut eine Folge eines erhöhten Vitamin-C-Bedarfs (wie bei Rauchern und Diabetikern) und einer unzureichenden Nahrungsaufnahme infolge von Depressionen, Geschmacksstörungen, Schluckstörungen und Bauchschmerzen sowie Mukositis, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall ist, die eine Chemotherapie begleiten können.8,13 Darüber hinaus wurde Skorbut als Komplikation der totalen parenteralen Ernährung8, der enteralen Ernährung14 und der Malabsorption infolge einer Strahlentherapie8 oder von Darmprozessen wie der Whipple-Krankheit15 beschrieben.15 Auch bei der Peritonealdialyse und der Hämodialyse wurden Fälle bekannt, in denen dem Körper während des Dialyseprozesses wasserlösliches Vitamin C entzogen wurde.16 Patienten mit Skorbut können zu Beginn mit Müdigkeit und Unwohlsein und bei fortschreitendem Vitamin-C-Mangel mit Myalgie auftreten. Zu den klinischen Anzeichen von Skorbut gehören Anomalien der Haarfollikel, Komplikationen durch eine Blutungsdiathese und Osteopenie. Kachexie kann ein begleitender Befund sein. Zu den Follikelbefunden gehören perifollikulär tastbare Purpura, follikuläre Hyperkeratose und gebogene oder eingerollte Körperhaare, die oft als eingeklemmte Korkenzieherhaare bezeichnet werden.4 Weitere Befunde können Xerose, Beinödeme und eine schlechte Wundheilung sein. Blutungsdiathesen führen häufig zu Hämarthrosen und Weichteilhämatomen, die durch ein leichtes oder inapparentes Trauma hervorgerufen werden und in der Regel die Beine betreffen.4,17 Interessanterweise treten gingivale Befunde nur bei Patienten mit Zähnen auf und umfassen Zahnfleischschwellungen, petechiale Läsionen, violette Verfärbungen, Blutungen mit geringer Provokation und sekundäre bakterielle parodontale Infektionen.4,7,18 Blutungskomplikationen bei Kindern können dramatischer sein als bei Erwachsenen und umfassen mögliche subperiostale Hämatome sowie retrobulbäre, subarachnoidale und intrazerebrale Blutungen.18 In seltenen Extremfällen können die Blutungskomplikationen von Skorbut das Peritoneum, den Herzbeutel und die Nebennieren betreffen.6 Häufig geht Skorbut mit einer Anämie einher, die sowohl auf Blutungen als auch auf eine verminderte Eisenaufnahme zurückzuführen ist, die durch Ascorbinsäuremangel ausgelöst wird.4,7 Unbehandelter Skorbut endet entweder durch plötzlichen Tod oder durch eine Infektion tödlich. Die Spätstadien des Skorbuts sind durch Neuropathie, Ödeme, Oligurie, Synkopen, Leukopenie und intrazerebrale Blutungen gekennzeichnet.4,19,20 In einem Fall wurde über schweren Bluthochdruck berichtet.11 Da Vitamin C eng mit der Kollagensynthese verbunden ist, hat die Pathophysiologie der Blutungen bei Skorbut ihren Ursprung in der verminderten Zugfestigkeit des Bindegewebskollagens, das die Blutgefäße stützt und in den Gefäßwänden zu finden ist. Biochemisch gesehen regeneriert Vitamin C die prosthetischen Metallionen in der Prolyl- und Lysylhydroxylase.21 Dieses Enzym hydroxyliert Prolin- und Lysinreste in der Prokollagen-Polypeptidkette. Die hydroxylierten Reste dienen der Vernetzung und Stabilisierung der entstehenden Kollagen-Dreifachhelix. Eine gestörte Vernetzung destabilisiert die Kollagenfibrillen, verringert die Kollagensekretion aus den Fibroblasten und erhöht die Löslichkeit des Kollagens, wodurch das Protein anfälliger für den enzymatischen Abbau wird.7 Die mit Skorbut verbundene Blutungsneigung hängt mit dem Kollagengehalt der Hautstrukturen zusammen: Die Dermis und die Tunica adventitia der Blutgefäße enthalten in erster Linie Kollagen vom Typ I, die Tunica media der Blutgefäße enthält Kollagen vom Typ III und die Basalmembran der Blutgefäße enthält Kollagen vom Typ IV.22 Ein Vitamin-C-Mangel unterdrückt nachweislich die Syntheserate von Prokollagenpeptiden, die unabhängig von Prolin- und Lysinhydroxylierung sind,23 wobei zusätzlich eine geringere Expression von Typ-IV-Kollagen- und Elastin-Messenger-RNA in skorbutischen Zuständen nachgewiesen wurde.24 Abgesehen von seiner Rolle für die strukturelle Integrität ist Vitamin C für die Umwandlung von Histamin in Asparaginsäure unerlässlich. Ein exponentieller Anstieg des Histamins im Blut mit einer entsprechenden Abnahme der Asparaginsäure als Folge eines Vitamin-C-Mangels führt zu einer Trennung der vaskulären Endothelzellen, was ebenfalls zur Blutungsneigung bei Skorbut beitragen kann.25 Es wurde jedoch nicht berichtet, dass Vitamin C die Blutungszeit oder die Produktion oder Funktion von Gerinnungsfaktoren beeinflusst. Zu den Beispielen für eine verminderte strukturelle Integrität der Mikrozirkulation und des Stützgewebes gehören neben Skorbut auch die senile Purpura, bei der langfristige Sonnenschäden und verminderte strukturelle Komponenten als Folge des Alterns zu purpurnen Flecken führen; ein starker Überschuss an topischen Kortikosteroiden, bei dem kutane Atrophie zu Purpura führen kann; Ehlers-Danlos-Syndrome, die verschiedene Kollagendefekte aufweisen; und die Amyloidinfiltration von Blutgefäßwänden bei einer primären systemischen Amyloidose, die z. B. mit einem multiplen Myelom einhergeht.18 Die Beeinträchtigung von Bindegewebskomponenten, die bei Patienten mit Skorbut auftritt, kann sich auch in den Knochen manifestieren und zu Röntgenbefunden wie Osteopenie führen, wie in dem hier vorgestellten Fall. In epidemiologischen Studien wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Vitamin-C-Zufuhr und der Knochendichte festgestellt26 , und in Meerschweinchenmodellen mit Skorbut wurde eine geringere Knochendichte bei skorbutkranken Tieren nachgewiesen.27 Eine Beeinträchtigung des Kollagens führt zu einer primären Störung der Bildung der Osteoidmatrix, die keine Auswirkungen auf die Mineralisierung hat. Eine verringerte Osteoblastenfunktion bei gleichzeitig ungestörter Osteoklastenfunktion trägt ebenfalls zur Osteopenie bei. Osteoporose im Zusammenhang mit Vitamin-C-Mangel tritt vor allem im Achsenskelett auf.28 Andere Röntgenbefunde bei Patienten mit Skorbut sind typisch für Kinder im Wachstum7 und umfassen metaphysäre Sporne und marginale Frakturen, die als Pelkan-Zeichen bekannt sind, einen Ring erhöhter Dichte um die Epiphyse (Wimberger-Zeichen), eine Verbreiterung der Zone der provisorischen Verkalkung (weiße Linie von Frankl) und ein quer verlaufendes Band mit Radioluzenz in der Metaphyse, das als Skorbut-Linie oder Trummerfeld-Zone bekannt ist.28 Es können auch andere knöcherne Deformationen beobachtet werden, wie z. B. eine Verkrümmung der Röhrenknochen, ein abnorm eingedrücktes Brustbein und ein Vorsprung der Rippenenden nach außen.7 Skorbut im Kindesalter, auch als Barlow-Krankheit bekannt, ist durch Ekchymosen, Knochenbrüche und nicht heilende Geschwüre29 gekennzeichnet und kann mit Kindesmisshandlung verwechselt werden. Eine Vitamin-C-Dosis von 60 bis 100 mg/d reicht aus, um Skorbut zu verhindern; der Verzehr von 5 täglichen Portionen Obst oder Gemüse liefert mehr als 60 mg Vitamin C.6,8 Gute Vitamin-C-Quellen sind Zitrusfrüchte, Brokkoli, Tomaten und Kartoffeln6 (z. B. enthält eine 100-g-Orange 50 mg Vitamin C).8 Trotz der unklaren Rolle der antioxidativen Funktion von Ascorbinsäure bei der Vorbeugung von Krankheiten beruht die 2002 in den USA festgelegte höhere empfohlene Tagesdosis an Vitamin C (75 mg für Frauen, 90 mg für Männer) auf der antioxidativen Funktion des Vitamins und nicht nur auf der Menge, die zum Schutz vor Mangelerscheinungen erforderlich ist30; der Bedarf für Raucher kann bis zu 140 mg/d betragen. Der Grund für eine höhere empfohlene Tagesdosis an Vitamin C könnte darin liegen, dass eine höhere tägliche Zufuhr des Vitamins (150-200 mg) möglicherweise die Rolle der Ascorbinsäure bei der Immunreaktion, der Lungenfunktion und der Eisenaufnahme verstärkt.31 Eine wochen- bis monatelange unzureichende Vitamin-C-Zufuhr, definiert als Aufnahme von nur 10 mg pro Tag,6 ist in der Regel notwendig, um die normalen Vitamin-C-Reserven des Körpers (1500 mg) auf 300 mg zu senken; unterhalb dieses Wertes können Symptome auftreten.8 Die Diagnose von Skorbut basiert auf klinischen Befunden und den Ergebnissen von Labortests zur Bestimmung des Vitamin-C-Spiegels. Ein niedriger Serum-Vitamin-C-Spiegel, in der Regel definiert als weniger als 0,1 mg/dL,20 spiegelt eine unzureichende Nahrungsaufnahme in letzter Zeit wider. Der Ascorbatspiegel in den Leukozyten spiegelt die körpereigenen Vorräte genauer wider, ist jedoch kein routinemäßig verfügbarer Test.8 Erfreulicherweise sprechen jedoch alle Fälle von Skorbut, auch solche mit fortgeschrittenem Befall, auf die Verabreichung von Vitamin C an. Die empfohlenen und berichteten Behandlungsschemata variieren von 200 mg/d, wobei sich die Symptome über mehrere Tage bessern, bis zu 1 g/d für 2 Wochen, wobei die Symptome innerhalb von 2 Wochen verschwinden.6,9,12 Vitamin C wird vollständig absorbiert, wenn weniger als 100 mg in einer Einzeldosis verabreicht werden, während bei Dosen von mehr als 1 g nur 50 % oder weniger absorbiert werden. Bei einer Dosis von mehr als 2 g/Tag können als Nebenwirkungen oxalatbedingte Nephrolithiasis, Bauchschmerzen, Übelkeit und Durchfall beobachtet werden; bei einer Dosis von mehr als 3 g/Tag können erhöhte Alanin-Aminotransferase-, Laktatdehydrogenase- und Serumharnsäurespiegel auftreten.6 Hochdosiertes Vitamin C kann bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel eine Hämolyse auslösen, und Dosen von mehr als 1 g/d können falsch-negative Guajak-Reaktionen hervorrufen.6
Schlussfolgerung
Aufgrund seiner Seltenheit in der heutigen Zeit kann Skorbut leicht mit Kindesmisshandlung29 verwechselt oder als Bindegewebserkrankung, systemische Vaskulitis32 oder Malignität fehldiagnostiziert werden. Trotz seiner Seltenheit und wegen seiner einfachen Behandlung darf Skorbut als mögliche Diagnose bei einem Patienten mit suggestiven Befunden im entsprechenden Kontext nicht übersehen werden.