2. Mai 2018, von NCI Staff
PapSEEK erkennt genetische Veränderungen in der DNA, die Eierstock- und Endometriumtumoren in die Gebärmutter, den Gebärmutterhals und das Blut (Plasma) abgegeben haben.
Forscher haben gezeigt, dass ein experimenteller Screening-Test einige Krebsarten der Gebärmutterschleimhaut und der Eierstöcke in einem frühen, besser behandelbaren Stadium erkennen kann. Der Test mit der Bezeichnung PapSEEK ist eine Art Flüssigbiopsie, die krebsbedingte Veränderungen in der DNA identifiziert, die aus der bei einem Routine-PAP-Test entnommenen Flüssigkeit stammt.
In der vom NCI finanzierten Studie, bei der Pap-Test-Proben von Frauen verwendet wurden, bei denen bereits Krebs diagnostiziert worden war, identifizierte PapSEEK die meisten Frauen mit Endometriumkrebs und ein Drittel der Frauen mit Eierstockkrebs korrekt. Die Fähigkeit des Tests, Krebs genau zu erkennen (seine Sensitivität), verbesserte sich, als die Forscher auch DNA untersuchten, die aus Blut und anderen Geweben entnommen wurde.
Sudhir Srivastava, Ph.D., M.P.H., von der NCI-Abteilung für Krebsprävention, nannte die Ergebnisse „einen guten Anfang“ für die Entwicklung eines wirksamen Screening-Tests für Endometrium- und Eierstockkrebs im Frühstadium. „Dies legt den Grundstein für zukünftige Studien“, fügte Dr. Srivastava hinzu, der nicht an der Studie beteiligt war.
Die retrospektive Studie wurde am 21. März in Science Translational Medicine veröffentlicht. Weitere prospektive Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob PapSEEK Frauen mit Krebs, bei denen noch keine Diagnose gestellt wurde, korrekt identifizieren kann, so die Forscher.
Screening auf Eierstock- und Endometriumkrebs
Seit vielen Jahren bemühen sich Forscher um die Entwicklung einer praktikablen und zuverlässigen Methode zur Erkennung von Endometrium- und Eierstockkrebs im Frühstadium bei Frauen, die keine Symptome haben. Bis heute gibt es für beide Krebsarten keinen klinisch validierten Biomarker, der nichtinvasiv nachgewiesen werden kann.
In einer früheren Studie fanden Dr. Nickolas Papadopoulos von der Johns Hopkins University School of Medicine und seine Kollegen jedoch heraus, dass sie in Pap-Test-Proben Spuren von DNA aus Endometrium- und Ovarialkarzinomen nachweisen konnten. Bei einem Pap-Test wird mit einem Instrument, der so genannten Pap-Bürste, die Oberfläche des Gebärmutterhalses abgeschabt, um eine Zell- und DNA-Probe zu entnehmen. Die meiste dieser DNA stammt von Zellen des Gebärmutterhalses, aber auch Endometrium- und Ovarialtumore geben DNA ab, die den Gebärmutterhals erreichen kann.
Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse entwickelte das Forscherteam PapSEEK, einen Test, der Pap-Testproben auf bestimmte DNA-Mutationen untersucht, die häufig bei Endometrium- und Ovarialtumoren vorkommen. Der Test erkennt auch Aneuploidie, eine genetische Veränderung, die mit Krebs in Verbindung gebracht wird und bei der die Zellen eine anormale Anzahl von Chromosomen aufweisen.
Als die Forscher PapSEEK verwendeten, um Pap-Testproben von Frauen mit Krebs zu analysieren, identifizierte der Test krebsbedingte Veränderungen bei 81 % der Frauen mit Endometriumkrebs und 33 % der Frauen mit Eierstockkrebs. Veränderungen wurden bei mehr Frauen mit Endometriumkrebs im Spätstadium als im Frühstadium und bei etwa dem gleichen Anteil von Frauen mit Eierstockkrebs im Früh- und Spätstadium festgestellt.
Außerdem lieferte PapSEEK nur bei 1,4 % der Frauen ohne Krebs ein falsch-positives Testergebnis, was zeigt, dass „die Spezifität von PapSEEK hoch war“, schreiben die Forscher.
Erhöhung der Sensitivität von PapSEEK
Um die Sensitivität des Tests zu erhöhen, beschlossen die Forscher, Proben zu untersuchen, die an einer Stelle entnommen wurden, die näher am Ort des Endometrium- und Eierstockkrebses liegt. Sie analysierten Flüssigkeitsproben aus der Gebärmutterschleimhaut mit einem Instrument namens Tao-Bürste, das von der Food and Drug Administration als Instrument zur Diagnose von Endometriumkrebs zugelassen ist.
Der Test fand krebsbedingte Veränderungen in 93 % der Tao-Proben von Frauen mit Endometriumkrebs, darunter 98 % der Frauen mit Endometriumkrebs im Spätstadium. Außerdem wurden in 45 % der Tao-Proben von Frauen mit Eierstockkrebs krebsbedingte Veränderungen festgestellt.
In keiner der Tao-Proben von Frauen ohne Krebs wurden krebsbedingte Veränderungen festgestellt – ein „ideales“ Merkmal für einen Screening-Test, wie Dr. Srivastava feststellte.
Die Untersuchung von Tao-Proben könnte eine höhere Sensitivität für die Erkennung von Eierstock- und Gebärmutterschleimhautkrebs bieten als die Untersuchung von Pap-Proben, da diese Tumore näher an der Gebärmutter als am Gebärmutterhals liegen, wie Dr. Papadopoulos feststellte. In der Tat fanden die Forscher heraus, dass Tao-Proben mehr Endometrium- und Ovarialtumor-DNA enthielten als Pap-Proben, erklärte er.
Tumore können auch DNA und Tumorzellen in den Blutkreislauf absondern. Als die Forscher Blutproben von Frauen mit Eierstockkrebs untersuchten, lag die Empfindlichkeit von PapSEEK bei 43 %. Die Kombination von PapSEEK-Ergebnissen aus Blut- und Pap-Proben derselben Frau erhöhte die Sensitivität des Tests jedoch auf 63 %.
Es gibt wahrscheinlich mehrere Gründe, warum die Sensitivität von PapSEEK bei Eierstockkrebs durchweg niedriger war als bei Endometriumkrebs, so Dr. Papadopoulos.
Eine Einschränkung, so Dr. Srivastava, besteht darin, dass die im PapSEEK-Panel enthaltenen genetischen Mutationen „bei Endometriumkrebs häufiger vorkommen als bei Eierstockkrebs.“ Tatsächlich identifizierte der Test Mutationen in 97 % der Endometriumtumorproben, aber nur in 80 % der Ovarialtumorproben, so die Forscher.
Ein weiteres mögliches Problem ist, dass nicht jeder Tumor DNA in bestimmte Körperflüssigkeiten abgibt. Als die Forscher die Menge der Tumor-DNA in Pap- und Tao-Proben maßen, fanden sie vergleichsweise mehr DNA von Endometriumtumoren als von Ovarialtumoren, erklärte Dr. Papadopoulos. Dies könnte auf die Lage (Eierstocktumore sind weiter von der Stelle entfernt, an der Pap- und Tao-Bürstenproben entnommen werden) oder die Biologie der Eierstocktumore zurückzuführen sein, fügte er hinzu.
Insgesamt, so Dr. Papadopoulos, „denke ich, dass ein Umdenken stattfinden muss. Ein Screening-Test mit einer Sensitivität von weniger als 100 % macht den Test nicht unbrauchbar. Wichtig ist, dass wir versuchen, Krebs frühzeitig zu erkennen, um die Zahl der Menschen zu verringern, die unwissentlich Krebs haben und nichts dagegen tun, bis es zu spät ist.“
Dr. Srivastava stimmte zwar zu, dass ein Screening-Test für Eierstockkrebs dringend benötigt wird, aber ein Test mit geringer Empfindlichkeit „bedeutet, dass man den Krebs nicht erkennt“, stellte er fest. Und falsch-positive Ergebnisse „können eine unzumutbare Belastung darstellen – physisch, psychisch und finanziell, weil zusätzliche Tests erforderlich sind. Das muss in Betracht gezogen werden“, fügte er hinzu, obwohl PapSEEK nur sehr wenige falsch-positive Ergebnisse lieferte.
Das Rad nicht neu erfinden
Während weitere Studien zum PapSEEK-Test erforderlich sind, bevor er für die Patientenversorgung in Betracht gezogen werden kann, hat er mehrere theoretische Vorteile für eine mögliche klinische Anwendung, erklärte Dr. Papadopoulos. Zum Beispiel ist er kostengünstig, nicht invasiv und leicht durchzuführen.
„Frauen gehen bereits zum Pap-Abstrich. Wir verwenden das gleiche Material, also führen wir keine neue Art von Untersuchung ein“, fügte er hinzu. „
Der PapSEEK-Test ist potenziell „sehr praktikabel und für den klinischen Einsatz geeignet“, so Dr. Srivastava. „Er könnte zur gleichen Zeit durchgeführt werden, in der Frauen sich einem Pap-Test auf Gebärmutterhalskrebs unterziehen.“
Die Forscher untersuchen weiterhin, ob die Kombination von PapSEEK-Ergebnissen aus verschiedenen Körperflüssigkeiten die Empfindlichkeit des Tests für Eierstockkrebs erhöht.
Dr. Papadopoulos und seine Kollegen haben auch einen anderen Flüssigbiopsietest namens CancerSEEK entwickelt, der Blutproben auf eine Kombination von genetischen Mutationen und Proteinen untersucht, die bei acht verschiedenen Krebsarten auftreten.
In einer ähnlichen retrospektiven Studie hatte CancerSEEK eine Sensitivität von 98% für Eierstockkrebs, mit einer falsch-positiven Rate von weniger als 1%. Wie bei PapSEEK sind weitere prospektive Studien erforderlich, um festzustellen, ob CancerSEEK Krebs bei asymptomatischen Personen erkennen kann.