Veröffentlichungen der Teratology Society

Positionspapier der Teratology Society:
Empfehlungen zur Verwendung von Vitamin A während der Schwangerschaft

TERATOLOGY 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.

Inhalt

• Empfehlungen
• Einleitung
• Experimentelle Studien
• Studien am Menschen
• Schlussfolgerungen
• Zitierte Literatur

EMPFEHLUNGEN

Es ist allgemein bekannt, dass Vitamin A ein essentieller Nährstoff für die normale Zellfunktion, einschließlich Fortpflanzung und Entwicklung ist. Vitamin-A-Mangel ist ein weltweites Problem von großem Ausmaß. Es sei darauf hingewiesen, dass der Begriff „Vitamin A“ oft zweideutig verwendet wird. Der angegebene Gesamtvitamin-A-Gehalt von Lebensmitteln umfasst in der Regel Vitamin A, das aus Carotin1, einer Vitamin-A-Vorstufe, gewonnen wird, sowie Retinol. Carotin, z. B. Beta-Carotin, wurde nicht mit toxischen Wirkungen von Vitamin A in Verbindung gebracht; dementsprechend richtet sich die in diesem Papier enthaltene Warnung an Länder und deren Bürger, die über hochwirksame Vitamin-A-Präparate (als Retinol oder Retinylester) verfügen. Ergänzungspräparate, die 25.000 Internationale Einheiten (IE) oder mehr Vitamin A pro Kapsel enthalten, sind in vielen Gegenden als rezeptfreie Präparate erhältlich. Das Risiko von Geburtsfehlern durch synthetische Vitamin-A-Analoga wurde bereits beim Menschen dokumentiert, und in jüngster Zeit wurde die Einnahme von überschüssigem Vitamin A (25.000 IE oder mehr) in Form von Retinol/Retinylestern während der Schwangerschaft in einer kleinen Anzahl von Fallberichten mit einigen Geburtsfehlern in Verbindung gebracht, obwohl nicht bekannt ist, ob der Zusammenhang kausal ist. Die folgenden Empfehlungen zur Verwendung von Vitamin-A-Ergänzungsmitteln in Form von Retinol-/Retinylestern während der Schwangerschaft richten sich daher an alle interessierten Eltern, Gesundheitsdienstleister, Hersteller, Aufsichtsbehörden, Gesetzgeber und Wissenschaftler in unserer Weltgemeinschaft.

1. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber informiert werden, dass die übermäßige Einnahme von Vitamin A kurz vor und während der Schwangerschaft für ihr Kind schädlich sein könnte. Die vom National Research Council empfohlene Zufuhr von Vitamin A während der Schwangerschaft beträgt 1.000 Retinoläquivalente (RE) pro Tag, was 3.300 IE als Retinol oder 5.000 IE Vitamin A aus der typischen amerikanischen Ernährung in Form einer Kombination aus Retinol und Carotinoiden, z. B. Beta-Carotin, entspricht. Eine durchschnittliche ausgewogene Ernährung enthält etwa 7.000-8.000 IE Vitamin A aus verschiedenen Quellen. Daher sollten Frauen, bei denen ein Risiko für eine Schwangerschaft besteht, vor der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln ihre Vitamin-A-Aufnahme über die Nahrung überprüfen. Die von der Food and Drug Administration festgelegte USRDA (empfohlene Tagesdosis) beträgt 8.000 IE/Tag. Eine Supplementierung von 8.000 IE Vitamin A (als Retinol/Retinylester) pro Tag sollte als empfohlene Höchstmenge vor oder während einer Schwangerschaft gelten, bis weitere Untersuchungen in der menschlichen Bevölkerung durchgeführt werden können. Es ist wichtig, die Art des verzehrten Vitamin A zu bestimmen, da Beta-Carotin weder bei Tieren noch beim Menschen mit Vitamin-A-Toxizität in Verbindung gebracht wurde.

2. Die Hersteller von Vitamin A (als Retinol oder Retinylester) sollten die Höchstmenge an Vitamin A pro Dosierungseinheit auf 5.000-8.000 IE (1.500-2.400 RE) senken und die Quelle des Vitamin A angeben. Hohe Dosierungen von Vitamin A in Form von Retinol/Retinylestern (25.000 IE oder mehr) werden nicht empfohlen, da diese Dosierungen als Nahrungsergänzungsmittel nicht notwendig sind und in einer noch nicht bestimmten Dosis teratogen sein können. Bei den rezeptfreien Präparaten besteht ein großes Problem darin, dass täglich mehrere Dosen eingenommen werden. Die öffentliche Wahrnehmung „eine Dosis ist gut, zwei sind besser“ muss von den Herstellern hinsichtlich der empfohlenen Tagesdosis des jeweiligen Präparats berücksichtigt werden. Es wird vorgeschlagen, Betacarotin als primäre Quelle für diese Vitamine für Frauen im gebärfähigen Alter zu betrachten, um das Risiko noch weiter zu verringern.

3. Die Kennzeichnung von Produkten, die Vitamin-A-Zusätze (als Retinol/Retinylester) enthalten, sollte darauf hinweisen, dass (a) der Verzehr übermäßiger Mengen von Vitamin A für den Embryo/Fötus gefährlich sein kann, wenn sie während der Schwangerschaft eingenommen werden, und dass (b) Frauen im gebärfähigen Alter vor dem Verzehr dieser Produkte ihren Arzt konsultieren sollten.

4. Studien über die Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von Vitamin A sind unerlässlich und sollten auf nationaler und internationaler Ebene Priorität genießen. Gut kontrollierte epidemiologische und pharmakologische Studien am Menschen sind unerlässlich. Darüber hinaus sind Studien über Dosis-Wirkungs-Beziehungen, Stoffwechsel/Verteilung, Wirkungsmechanismen für die Auslösung von Geburtsfehlern und postnatale Funktionsstörungen bei Tieren von entscheidender Bedeutung.

EINFÜHRUNG

Vitamin A ist wichtig für die Aufrechterhaltung eines normalen Wachstums, die Regulierung der Proliferation und Differenzierung von Epithelgeweben und die Aufrechterhaltung der Seh- und Fortpflanzungsfunktionen (Goodman, ’84). Vitamin-A-Analoga (Retinoide) werden bei der klinischen Behandlung von Hautkrankheiten wie Akne, Psoriasis, Ichtyose und in der Onkologie eingesetzt. In dem Versuch, Nebenwirkungen von der klinisch erwünschten therapeutischen Wirksamkeit zu trennen, wurden mehr als 1.500 Retinoide synthetisiert (Bollag und Matter, ’81; Bollag, ’83). Die Verwendung von Vitamin A und Retinoiden nimmt in den Vereinigten Staaten und anderen entwickelten Ländern zu. Die Einnahme von überschüssigen Nährstoffen, einschliesslich „Megadosen“-Ergänzungen, wird von populären Autoren wie Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70) und anderen gefördert. In diesem Beitrag wird die Besorgnis geäußert, dass eine wahllose Einnahme von Vitamin A während der Schwangerschaft zu einem erhöhten Risiko für angeborene Anomalien führen könnte. Die experimentelle Verwendung dieser Verbindungen als Teratogene in Tiermodellen und als zelluläre Modifikatoren in anderen biologischen Systemen ist in der Literatur in großem Umfang dokumentiert. Fallberichte über missgebildete Kinder von Müttern, die einen Überschuss an Vitamin A eingenommen haben, häufen sich. Isotretinoin (13-cis-Retinsäure, Accutane®) wurde als Teratogen beim Menschen nachgewiesen, und Etretinat (Tigason®), ein aromatisches Retinoid, wurde ebenfalls mit solchen Wirkungen in Verbindung gebracht.

Vitamin A (Retinol und Retinylester) und seine natürlich vorkommenden Verwandten, Retinaldehyd und all-trans-Retinsäure (Tretinoin), gehören zu einer großen Klasse von chemischen Verbindungen, den Retinoiden. Zu den Retinoiden gehören sowohl natürlich vorkommende Verbindungen mit Vitamin-A-Aktivität als auch synthetische Analoga der Retinsäure. In jüngster Zeit sind umfassende Berichte über die Biologie und Funktion von Vitamin A und Retinoiden erschienen (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84), darunter eine zweibändige Abhandlung (Sporn et al., (Sporn et al., ’84) und eine Ausgabe der New York Academy of Sciences (DeLuca und Shapiro, ’81).

Die chronische Aufnahme von Vitamin A, die die empfohlene Tagesdosis weit übersteigt, führt zu klinischen Manifestationen der Hypervitaminose A mit toxischen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, die Leber, die Knochen und die Haut (Goodman, ’84). Die Toxizität von Retinoiden wurde untersucht (Underwood, ’84; Howard und Willhite, ’86).

Quellen wie Retinol und Beta-Carotin werden häufig als Vitamin-A-Ergänzung verwendet. Um die Quelle zu bestimmen, die das Retinol liefert, muss man die Einheitsaktivität jeder Verbindung durch ihre Wirksamkeit definieren. Es ist wichtig, die Art des konsumierten Vitamin A zu bestimmen, da Beta-Carotin nicht auf die gleiche Weise wie Vitamin A verstoffwechselt oder gespeichert wird. Beta-Carotin wurde auch nicht mit Vitamin-A-Toxizität bei Tieren oder Menschen in Verbindung gebracht (Underwood, ’84). Das Fehlen einer Vitamin-A-Toxizität in Verbindung mit Beta-Carotin deutet also darauf hin, dass Beta-Carotin kein Teratogen für den Menschen ist, auch wenn es derzeit keine Daten gibt, die diese Schlussfolgerung bestätigen könnten.

Um die biologische Wirksamkeit von Vitamin A, seinen synthetischen Analoga und Provitaminen (Carotinoiden) zu verstehen, muss man sich eine Definition der Aktivitätseinheit vergegenwärtigen. Eine internationale Einheit (IU) von Vitamin A entspricht 0,3 mcg all-trans-Retinol. Ein Retinol-Äquivalent (RE) wird verwendet, um alle Quellen von Vitamin A und Carotinoiden in der Ernährung in eine einzige Einheit umzurechnen. Somit entspricht 1 mcg all-trans-Retinol 1 RE. Zum Vergleich für Leser, die an internationale Einheiten gewöhnt sind: 25.000 IU Vitamin A entsprechen 7,5 mg all-trans-Retinol. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass 1 mcg Retinol biologisch äquivalent zu 6 mcg Beta-Carotin oder 12 mcg gemischter Carotinoide ist. Der Begriff RE setzt sich immer mehr durch, da er die unterschiedlichen Aktivitäten von Chemikalien widerspiegelt, wie sie für Cartenoide in der Nahrung, z. B. Beta-Carotin, festgestellt wurden. In diesem Positionspapier werden internationale Einheiten verwendet, da dies der gebräuchlichste Ausdruck für die Tagesdosis auf dem Markt ist.

Der Metabolismus von Retinol und seinen Derivaten/Estern ist unterschiedlich, insbesondere Transport und Bindung. Retinsäure wird über das Pfortadersystem resorbiert und im Plasma transportiert, wo sie an Serumalbumin gebunden wird; in der Leber und anderen Geweben reichert sie sich nicht nennenswert an. Retinylester hingegen werden in der Regel im Darmlumen hydrolysiert. Das luminale Retinol wird in die Schleimhautzellen absorbiert, wo es wieder verestert und in das Lymphsystem aufgenommen wird. Die Retinylester in Form von Chylomikronresten werden aus dem Kreislauf entfernt und in der Leber gespeichert. Die Aufnahme hoher Retinol-Dosen durch den Menschen führt zu hohen Retinylester-Konzentrationen im Plasma, ohne den Retinol-Spiegel im Plasma nennenswert zu verändern (Goodman et al., ’83). Retinol wird aus der Leber freigesetzt, gebunden an retinolbindendes Protein im Plasma, und entfaltet seine toxische Wirkung erst, wenn die Bindungskapazität überschritten wird. Dosen von Retinol, die zu hohen Plasmaretinylester-Konzentrationen führen, sind von prinzipieller Bedeutung.

Vitamin-A-Mangel ist ein weltweites Problem von weitaus größerem Ausmaß als Hypervitaminose A; dementsprechend richtet sich die in diesem Papier enthaltene Warnung an Länder, in denen hochwirksame Vitamin-A-Präparate für die Öffentlichkeit leicht zugänglich sind

EXPERIMENTALSTUDIEN

Die Teratogenität von überschüssigem Vitamin A bei Labortieren wurde erstmals vor mehr als 30 Jahren von Cohlan (’53) berichtet. Er fütterte trächtige Ratten mit 35.000 IE Vitamin A pro Tag an den Tagen 2-16 der Trächtigkeit und stellte eine Reihe von fötalen Anomalien wie Exenzephalie, Lippen- und/oder Gaumenspalten, Brachygnathie und verschiedene Augenfehler fest. Später wurde festgestellt, dass auch andere Tierarten, darunter Mäuse, Meerschweinchen, Hamster und Kaninchen, ähnlich anfällig für Hypervitaminose A sind (Geelen, ’79).

Mitte der sechziger Jahre begannen experimentelle Teratologen, synthetische Retinoide zu untersuchen (Kochhar, ’67), da sie sich im Gegensatz zu natürlichen Vitamin-A-Verbindungen nur geringfügig im Körpergewebe anreichern und eine quantitativere Dosierung möglich ist. In der Folgezeit wurde festgestellt, dass diese Retinoide fast alle sich entwickelnden Gewebe und Organe beeinflussen (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) dokumentierte fast 70 Arten von fötalen Anomalien nach Exposition trächtiger Hamster gegenüber all-trans-Retinsäure. Die Anomalien waren entwicklungsstufenabhängig; die Behandlung während der unmittelbaren Postimplantationszeit führte zu Anomalien des Kopfes, der Sinnesorgane und des Herz-Kreislauf-Systems, während die Exposition später in der Trächtigkeit zu Gliedmaßen- und Urogenitaldefekten führte (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite und Balogh-Nair, ’85; Webster et al, ’86).

Die meisten Forscher haben eine einzelne hohe Dosis von Retinoiden verwendet, die trächtigen Tieren an ausgewählten Tagen der Trächtigkeit verabreicht wurde, um stadienabhängige Entwicklungseffekte hervorzurufen. Die Literatur über die minimalen teratogenen Dosen von Retinoiden ist nicht sehr umfangreich. Solche Informationen sind wichtig, um anhand von Tierdaten sichere oder unbedenkliche Werte für den Menschen abzuschätzen (Tabelle 1). Die in dieser Tabelle aufgeführten Retinoiddosen sind diejenigen, die üblicherweise in Studien während der Organogenese verwendet werden, bei denen die Tiere etwa 10 Tage lang täglich behandelt werden (z. B. die Tage 6-15 der Trächtigkeit bei der Ratte). Die Einzeldosen liegen zwischen 25 und 100 mg/kg während der Organogenese und betreffen praktisch jeden exponierten Embryo.

TABELLE 1. Niedrigste teratogene Dosis (mg/kg/Tag) von Vitamin A1 und synthetischen Retinoiden bei Tieren und Menschen

Spezies	Vitamin A1	Tretinoin	Etretinat	Isotretinoin
Mensch2	ND7	ND	0.2	0.4
Untermenschen Primaten3, 4	ND	7.5	5	5
Ratte3, 5	50	0.4-2	2	150
Maus3	75	4	4	1008
Hamster6	15	12.5	2.8	25
Kaninchen3, 5	ND	2-10	2	10

1 Retinol oder Retinylester.
2 Rosa et al., ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar und McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard und Willhite, ’86 (aus Einzeldosis-Experimenten).
7 ND = nicht bestimmt.
8 Agnish, Roche, Inc. (persönliche Mitteilung).

Das Muster der durch Retinoidanaloga induzierten Fehlbildungen ähnelt demjenigen, das durch natürlich vorkommende Formen von Vitamin A induziert wird, wenn sie im gleichen Zeitraum der Embryogenese verabreicht werden (Geelen, ’79; Lammer et al., ’85; Rosa et al., ’86; Willhite et al., (Geelen, ’79; Lammer et al., ’85; Rosa et al., ’86; Willhite et al., ’86).

In mehreren Berichten wurden Funktions- und Verhaltensdefizite bei den Nachkommen von Tieren dokumentiert, die einer mütterlichen Hypervitaminose A ausgesetzt waren. Hierauf gibt es keine eindeutigen Antworten. Frühe Studien gingen von pathologischen Veränderungen im embryonalen Mesoderm aus (Marin-Padilla und Ferm, ’65), aber die Kombination von Ohr-, Thymus-, Großgefäß- und Gehirnanomalien bei Isotretinoin-exponierten menschlichen Säuglingen hat zu Spekulationen geführt, dass eine spezifische Wirkung auf die Zellen der Schädelneuralleiste beteiligt sein könnte. Experimentelle Studien an Maus- und Hamsterembryonen haben diese Vermutung bestärkt (Webster et al., ’86; Goulding und Pratt., ’86; Irving et al., ’86). Thorogood et al. (’82) wiesen darauf hin, dass nicht nur Zellen der Neuralleiste, sondern auch andere wandernde Zellen empfindlich auf Retinsäure reagieren. Andere experimentelle Studien stützen diese Hypothese (Kwasigroch und Kochhar, ’75; Morriss, ’76).

Die stufenabhängige Störung zellulärer Vorgänge, die den meisten sich entwickelnden Organen gemeinsam ist, ist eine logische Annahme für einen möglichen Mechanismus der Retinoidwirkung. Der Zelltod, die Beeinflussung eines bestimmten Aspekts des Zellvermehrungsmusters, der Zelldifferenzierung, der extrazellulären Matrixsynthese oder eine Veränderung der allgemeinen Musterbildung sind weitere Mechanismen, die vorgeschlagen wurden. Veränderungen in der Musterbildung wurden von Entwicklungsbiologen beobachtet, die an mit Retinoiden behandelten Küken- und Amphibienembryonen arbeiteten (Maden und Summerbell, ’86).

Diverse Zelltypen, sowohl normale als auch transformierte, reagieren auf Retinoide, was auf einige grundlegende molekulare und zelluläre Wirkmechanismen hinweist (Sporn und Roberts, ’83). Einiges deutet darauf hin, dass das Retinoid in die Zelle eindringt, sich an ein spezifisches zytoplasmatisches Bindungsprotein bindet und in den Zellkern transportiert werden kann, wo es das Muster der Genaktivität verändern kann. Zwei zelluläre Bindungsproteine, eines spezifisch für Retinol und das andere für Retinsäure, die als zelluläres Retinolbindungsprotein (CRBP) bzw. zelluläres Retinsäurebindungsprotein (CRABP) bezeichnet werden, sind in verschiedenen Geweben vorhanden (Chytil und Ong, ’84). Das Vorhandensein von CRABP wurde in Maus- und Kükenembryonen nachgewiesen (Kwarta et al., ’85; Maden und Summerbell, ’86). Die Rolle dieser Bindungsproteine oder von Veränderungen in der Gentranskription, die die teratogene Wirkung von Vitamin A vermitteln, ist nicht genau definiert.

HUMANSTUDIEN

Die empfohlene Tagesdosis (RDA) von Vitamin A während der Schwangerschaft beträgt 1.000 RE, was 3.300 IE Retinol oder Retinylester oder 5.000 U in einer durchschnittlichen US-Diät entspricht, die eine Mischung aus Retinol und Carotinoiden enthält (Food and Nutrition Board, 1980) (Tabelle 2). Die RDA für Vitamin A während der Schwangerschaft wurde durch Extrapolation der für nicht schwangere Erwachsene empfohlenen Menge (800 RE/Tag oder 4.000 IU/Tag) ermittelt. Die International Vitamin A Consultative Group (IVACG) empfahl eine tägliche Zufuhr von 9,3 RE/kg plus 100 RE während der Schwangerschaft (Underwood, ’86); dies entspricht etwa 620 RE/Tag (1.800 IE/Tag) an Vitamin A für eine 55 kg schwere Frau. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und die IVACG geben an, dass eine tägliche Zusatzdosis von 3.000 RE (10.000 IE) Vitamin A in geografischen Gebieten oder unter Bedingungen angemessen ist, in denen die Vitamin-A-Aufnahme bekanntermaßen unzureichend ist und wenn die Ernährung nicht verbessert werden kann. Die USRDA (U.S. Recommended Daily Allowance – empfohlene Tagesdosis) von 8.000 IE/Tag während der Schwangerschaft wurde von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) als Standard für die Nährwertkennzeichnung, einschließlich der Kennzeichnung von Nahrungsergänzungsmitteln, festgelegt. Die meisten pränatalen Vitaminpräparate enthalten 8.000 IE/Kapsel Vitamin A als tägliche Ergänzung. Ernährungserhebungen in den USA haben jedoch ergeben, dass die durchschnittliche, nicht ergänzte Ernährung eines Erwachsenen 7.000-8.000 IE/Tag an Vitamin A enthält (Russell-Briefel et al., ’85). Daher sollten Frauen mit einem Schwangerschaftsrisiko vor der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln ihre gesamte Nahrungsaufnahme von Vitamin A berücksichtigen.

TABELLE 2. Vitamin A1 und synthetische Retinoide beim Menschen

Substanz	Retinol Äquivalente	IU/Tag	mg/Tag	mg/kg/Tag
Vitamin A
Retinol und Retinylester
RDA für nicht schwangere Frauen2	800	2,640	0.8	0.015
RDA für Schwangere2	l,000	3,300	10	0.018
Berichtete schädliche Werte für Erwachsene3	9.600-20.400	32.000-68.000	9.6-20.4	0.15-0.3
Geringster teratogener Wert	ND
Synthetische Retinoide
Isotretinoin
Therapeutische Dosis			20-80	1-2
Berichtetes niedrigstes teratogenes Niveau				0.4
Etretinat
Therapeutische Dosis			25	0.3-5.0
Berichteter niedrigster teratogener Wert4				0.2

1 Retinol oder Retinylester
2 Siehe Food and Nutrition Board: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al., ’86

Mindestens sieben Fallberichte über ungünstige Schwangerschaftsausgänge im Zusammenhang mit einer täglichen Vitamin-A-Zufuhr von 25.000 IU oder mehr wurden veröffentlicht (Rosa et al., ’86). Diese Autoren haben auch unveröffentlichte Informationen aus elf Berichten über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Vitamin A während der Schwangerschaft vorgelegt, die bei der FDA eingereicht wurden. Bei fast allen FDA-Fällen handelt es sich um kurze, retrospektive Berichte über missgebildete Säuglinge oder Föten, die während der Schwangerschaft Nahrungsergänzungsmitteln mit 25.000 IE/Tag oder mehr Vitamin A ausgesetzt waren. Die Voreingenommenheit, die zu der Entscheidung beigetragen hat, diese Fälle von missgebildeten Vitamin-A-exponierten Säuglingen zu melden oder zu veröffentlichen, ist nicht bekannt, aber wahrscheinlich erheblich. Einige dieser Säuglinge weisen Fehlbildungen auf, die denen ähneln, die bei Isotretinoin-exponierten Säuglingen gefunden wurden; die Fehlbildungen der anderen waren ganz anders. Bestenfalls kann man sagen, dass die Missbildungen einiger der Vitamin-A-exponierten Säuglinge dem Missbildungsmuster entsprechen, das bei Isotretinoin-exponierten Säuglingen beobachtet wurde. Es gibt keine epidemiologischen Studien, die die notwendigen Daten liefern, um das Risiko für schwere Missbildungen nach täglicher fötaler Exposition gegenüber Vitamin-A-Ergänzungspräparaten in beliebiger Dosierung zu quantifizieren.

Nach dem ersten Bericht über drei missgebildete Säuglinge (Roche Laboratories ’83) begannen sich die epidemiologischen Beweise dafür zu häufen, dass Isotretinoin ein menschliches Teratogen ist (Rosa, ’83). Lammer et al. (’85) fanden heraus, dass die Einnahme von Isotretinoin während der Frühschwangerschaft bei fast 20 % der exponierten Föten schwere Missbildungen verursachte. Die Fehlbildungen betrafen kraniofaziale, zentralnervöse, kardiale und thymische Strukturen. Bei Isotretinoin-exponierten Säuglingen war die Wahrscheinlichkeit von Fehlbildungen des Gehirns, des Herzens oder der Ohren 26-mal höher als bei nicht exponierten Säuglingen. Zu den Hirnfehlbildungen gehörten Hydrozephalus (verschiedene Arten), Mikrozephalie, Kleinhirnmikro- und -makrodysgenese und andere Anomalien, die auf neuronale Migrationsdefekte zurückzuführen sind. Zu den kardialen Fehlbildungen gehörten Anomalien der aortopulmonalen Septierung oder konotrunkale Entwicklungsstörungen (Lammer und Opitz, ’86). Zu den kraniofazialen Fehlbildungen gehörten missgebildete äußere Ohren, stenotische/atretische äußere Ohrkanäle, Mikrognathie, Gesichtsasymmetrie und Gaumenspalten. Die meisten Mütter der betroffenen Säuglinge nahmen tägliche Dosen von Isotretinoin in einer Höhe von 0,5-1,5 mg/kg ein (Lammer et al., ’85).

Kann man von der bekannten teratogenen Tagesdosis von Isotretinoin auf eine äquivalente Zufuhr von Vitamin A extrapolieren? Zum jetzigen Zeitpunkt wahrscheinlich nicht. Wir wissen, dass die Missbildungen bei Labortieren und Menschen nach einer Isotretinoin-Behandlung auffallend ähnlich sind. Aufgrund der pharmakologischen Unterschiede zwischen Vitamin A und Isotretinoin ist es jedoch schwierig, die Menge der jeweiligen Verbindung abzuschätzen, der ein Embryo ausgesetzt ist, wenn vergleichbare Mengen oral eingenommen wurden. Beispielsweise könnten die relativen teratogenen Konzentrationen für verschiedene Retinoide anhand ganzer Nagetierembryokulturen nach der Implantation bestimmt werden; es gibt jedoch keine allgemein anerkannten Verfahren zur Extrapolation dieser Daten auf den schwangeren Menschen. Schließlich kann in einem Einzelfall, unabhängig von der Vitamin-A-Zufuhr, die Ursache für Geburtsfehler nach dem derzeitigen Kenntnisstand nicht auf Vitamin A zurückgeführt werden.

ZUSAMMENFASSUNG

Zusammenfassend hat die Überprüfung von Vitamin A Fragen hinsichtlich seiner Teratogenität beim Menschen aufgeworfen. Es ist wichtig, diese Bedenken systematisch zu bewerten (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al., ’84; Hemminki und Vineis ’85).

1. Unterstützen klinische Studien am Menschen oder epidemiologische Studien durchweg das Konzept, dass hohe Dosen von Vitamin A teratogen sein und eine erkennbare Gruppe von Missbildungen hervorrufen können?

Es liegen keine epidemiologischen Studien am Menschen vor. Obwohl die Fallberichte nicht schlüssig sind, deuten sie darauf hin, dass hohe Vitamin-A-Dosen teratogen sein können, da einige der Säuglinge Missbildungen aufwiesen, die dem erkennbaren Muster entsprechen, das nach einer Exposition gegenüber Isotretinoin beim Menschen auftrat.

2. Korrelieren die säkularen Trends der Exposition gegenüber hohen Vitamin-A-Dosen und die Prävalenz von Missbildungen bei der Geburt?

Es gibt genügend Informationen über die Trends der Exposition gegenüber hohen Vitamin-A-Dosen und über das Wissen über Missbildungen, die durch die Verwendung von Vitamin A hervorgerufen werden können.

3. Verursacht Vitamin A Missbildungen bei Versuchstieren nach einer Exposition gegenüber Dosen, die pharmakologisch mit dem mütterlichen Gebrauch (25.000 IE oder mehr) von einer oder mehreren Tagesdosen der öffentlich erhältlichen Vitamin-A-Präparate vergleichbar sind?

Ja, bei mehreren Spezies.

4. Ist die Häufigkeit von Missbildungen dosisabhängig und liegt im pharmakologischen Bereich der toxischen Exposition des Menschen?

Daten für den Menschen sind nicht verfügbar. Ja für Tierstudien

5. Ist es biologisch plausibel, dass hohe Dosen von Vitamin A beim Menschen Geburtsfehler verursachen können?

Ja, Isotretinoin ist ein bekanntes menschliches Teratogen. Da Isotretinoin und Vitamin A (Retinol und Retinylester) bei Tieren ähnliche Muster von Missbildungen hervorrufen, ist es wahrscheinlich, dass ähnliche pathogenetische Mechanismen an der Entstehung der Missbildungen beteiligt sind. Derzeit gibt es keine Anhaltspunkte dafür, dass Vitamin A im menschlichen Konzeptus anders wirken sollte als Isotretinoin. Beta-Carotin, ein Provitamin A, führt weder zu Vitamin-A-Toxizität noch zu Teratogenität bei Tieren. Alle diese Daten stehen im Einklang mit einer spezifischen Vitamin-A-bezogenen teratogenen Reaktion.

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1 In seiner Provitamin-A-Form, z.B. als Beta-Carotin, ist Vitamin A in Karotten, Tomaten und vielen anderen „roten, gelben und grünen“ Gemüsesorten enthalten. Als Retinol ist Vitamin A in Kabeljau- und anderen Fischölen, Eigelb, Käse, Leber und Butter enthalten.

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