Hypothesen für MDD und Funktionen von XYS
5-HT-Mangel war die vorherrschende Hypothese für MDD . SSRIs waren weit verbreitet und machten etwa 60-80 % des gesamten Marktanteils von Antidepressiva aus. XYS hat den 5-HT-Gehalt in der Großhirnrinde eines durch chronischen Stress (CRS) induzierten Depressionsmodells bei Ratten erhöht und den 5-HT-Gehalt im Hippocampus von Ratten mit postpartaler Depression gesteigert. XYS könnte ein Regulator von Monoamin-Neurotransmittern sein.
Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) wird durch die Sekretion von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) aus dem Hypothalamus gesteuert, um die Sekretion von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) aus der Hypophyse zu aktivieren. Corticoide (Cortisol beim Menschen und Corticosteron bei Nagetieren) werden von der Nebennierenrinde stimuliert und interagieren mit ihren Rezeptoren, wie z. B. den Glucocorticoidrezeptoren, zur negativen Rückkopplung. Die HPA-Hyperaktivität resultiert aus Defiziten in der negativen Rückkopplungskontrolle der Achse, die darauf beruht, dass die Aktivierung der Glukokortikoidrezeptoren nicht zu einer Senkung der Cortisolspiegel im Plasma führt. XYS hat die Expression von CRH-1 herab- und die von CRH-2 im Hypothalamus eines CRS-induzierten depressiven Rattenmodells heraufreguliert. XYS verringerte die Expression von CRH-1 mRNA in paraventrikulären Kernen und erhöhte die GR-Expression im Hippocampus eines chronisch unvorhersehbaren, durch milden Stress induzierten depressiven Rattenmodells. Daher könnte die Homöostase von CRH-Rezeptoren an der Verbesserung des Ungleichgewichts im HPA-System beteiligt sein.
HPA-Hyperaktivität wurde bei 30-50% aller akut depressiven Patienten beobachtet. Mitochondriale Dysfunktionen beeinflussten wichtige Funktionen in der Pathogenese von MDD . Kleine Deletionen der mitochondrialen DNA wurden in den Muskeln von Patienten mit MDD beobachtet. Auch im Kleinhirn von MDD-Patienten wurden Veränderungen der für die Kern-DNA kodierten mitochondrialen mRNA und Proteine festgestellt. MDD-Patienten mit schweren somatischen Beschwerden wiesen in biopsierten Muskeln niedrige ATP-Produktionsraten auf. Diese Studien liefern konkrete Beweise für die klinische Relevanz eines Zusammenhangs zwischen einer geringen ATP-Versorgung durch mitochondriale Dysfunktion und MDD. Unsere Gruppe berichtete, dass XYS depressionsähnliche Verhaltensweisen bei Ratten durch die Regulierung von mTOR (mammalian target of rapamycin) verbessert, was darauf hindeutet, dass XYS seine antidepressiven Wirkungen durch die Regulierung des Energiestoffwechsels ausübt.
Es wurde vermutet, dass entzündliche Signalwege in die Pathophysiologie von MDD durch erhöhte Konzentrationen von pro-inflammatorischen Zytokinen im Blut und im Liquor sowie von Akute-Phase-Proteinen und ihren Rezeptoren involviert sind. Zytokine interagieren mit Mitochondrien und erhöhen die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Erhöhte Expressionen von proinflammatorischen Mediatoren, neurotoxischen Faktoren und ROS tragen zur Entwicklung von MDD bei. XYS wird häufig zur Behandlung von Entzündungskrankheiten und Depressionen eingesetzt, die mit Hepatitis einhergehen. Kürzlich haben wir festgestellt, dass XYS die Serumspiegel von Tumor-Nekrose-Faktor-α und Interleukin-6 bei Ratten mit depressionsähnlichem Verhalten, das durch chronischen, unvorhersehbaren, leichten Stress ausgelöst wurde, signifikant senkte (unveröffentlichte Daten). MDD war mit neuronaler Atrophie und neuronalem Zellverlust verbunden, insbesondere im Hippocampus und in der Großhirnrinde. Ein verminderter Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) war stark mit einem erhöhten Risiko für MDD verbunden. Eine klinische Meta-Analyse zeigte, dass der BDNF-Spiegel mit Veränderungen bei Depressionen in Zusammenhang steht. BDNF wurde im Hippocampus eines CRS-induzierten Depressionsmodells bei Ratten herunterreguliert. Berichte aus unserer Gruppe und von anderen zeigen, dass XYS die BDNF-Expression im Hippocampus erhöht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass XYS MDD durch die Hochregulierung von BDNF in bestimmten Hirnregionen verbessert.
Epigenetische Veränderungen wurden im frontalen Kortex von Selbstmordopfern mit Depression gefunden. Antidepressiva übten einige ihrer Wirkungen aus, indem sie epigenetische Veränderungen verursachten . Die beobachteten Störungen der biologischen Uhr wurden mit MDD in Verbindung gebracht. Patienten mit Depressionen wiesen häufig veränderte zirkadiane Rhythmen, Schlafstörungen und tageszeitliche Stimmungsschwankungen auf. Das Ausmaß der zirkadianen Fehlsteuerung korrelierte mit dem Schweregrad der depressiven Symptome. Die Wirkung von XYS auf epigenetische Veränderungen und zirkadiane Rhythmen ist von Bedeutung, da dieses Arzneimittel bei der Behandlung von Schlaf- und Stimmungsstörungen wirksam ist.
Integrierte Hypothese für MDD als einheitlicher Mechanismus von XYS
Zu den Hypothesen für MDD gehören 5-HT-Verarmung, Neurotrophinmangel, Neuroinflammation, mitochondriale Dysfunktion, HPA-Hyperaktivität, epigenetische Veränderungen und zirkadiane Rhythmusstörungen. Die Pathophysiologie der MDD ist jedoch nur selten untersucht worden, und die veröffentlichten Hypothesen schließen sich bei weitem nicht gegenseitig aus.
Die Theorie der unzureichenden Monoamin-Neurotransmission, bei der Antidepressiva die Verfügbarkeit von Monoaminen erhöhen und langfristige adaptive Veränderungen der monoaminergen Rezeptorsensitivität bewirken, reicht zur Erklärung der MDD nicht aus. Ein verminderter Tryptophanspiegel im Plasma verringert die 5-HT-Synthese und verschlimmert die MDD-Symptome. N-Acetylserotonin, ein Zwischenprodukt der Melatoninbildung aus 5-HT, ist ein spezifischer Agonist der BDNF-Rezeptoren, und 5-HT ist ein Substrat für die Melatoninbiosynthese. Melatoninmangel trägt zu primärer und depressionsbedingter Schlaflosigkeit sowie zu Störungen des zirkadianen Rhythmus bei.
Neuroinflammation, die durch eine erhöhte Produktion von Interferon-γ, Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor-α und die Induktion von Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) im Blut und im Gehirn gekennzeichnet ist, spielt eine Rolle bei Depressionen. Die Aktivierung der IDO reduziert das Tryptophan im Plasma und das 5-HT im Gehirn und erhöht den Gehalt an Tryptophanabbauprodukten (TRYCATs) wie Chinolinsäure und Picolinsäure. Entzündungen erhöhen die CRH- und ACTH-Sekretion. Der erhöhte Cortisolspiegel aktiviert die Tryptophan-2,3-Dioxygenase in der Leber, wodurch der Tryptophanspiegel im Plasma weiter sinkt und die TRYCAT-Produktion steigt. TRYCATs erzeugen ROS, verursachen mitochondriale Dysfunktionen und stören den Energiestoffwechsel. Darüber hinaus aktivieren sie NMDA-Rezeptoren und induzieren entzündungsfördernde Reaktionen und die Apoptose von Neuronen. Diese Ergebnisse deuten auf eine Verlagerung von Tryptophan- und 5-HT-Verarmung hin zu den schädlichen Auswirkungen von TRYCATs hin. IDO stellt eine Verbindung zwischen der Neuroinflammation und der Neurotoxizität von TRYCATs her, die gemeinsam die Entwicklung depressiver Symptome fördern.
Psychosozialer Stress, der durch Lebensereignisse entsteht, kann potenziell einen kontinuierlichen Anstieg von Stresshormonen induzieren, der negative Rückkopplungsmechanismen beeinträchtigt und zu einer kontinuierlichen Hyperaktivität der HPA-Achse führt. Pro-inflammatorische Zytokine sind ebenfalls potenzielle Aktivatoren der HPA-Achse und erhöhen dadurch die Sekretion von Glukokortikoiden, die Marker der Glukokortikoidresistenz sind. Glukokortikoide verstärken den alternativen Weg für IDO-katalysiertes Tryptophan und verringern die in den Synapsen verfügbare Menge an 5-HT, indem sie die Expression des Serotonin-Transporter-Gens erhöhen. Ein längerer Anstieg der Glukokortikoide führt zu einer Desensibilisierung ihrer Rezeptoren auf Immunzellen, wie z. B. Makrophagen. Bei MDD-Patienten kam es zu einer Aktivierung von Makrophagen in der Peripherie und im Gehirn und zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Psychosoziale Belastungen verringern den Gehalt an BDNF und anderen neurotrophen/Wachstumsfaktoren, während die Glukokortikoidkonzentration ansteigt. Zwischen entzündungsfördernden Immunfunktionen, Gehirn- und neuronalen Strukturen, serotonergen Systemen im Gehirn und der HPA-Achse bestehen vielfältige Wechselwirkungen. Die HPA-Achse ist eine integrative Schlüsselkomponente, die primäre biologische und psychosoziale Theorien miteinander verbindet.
Die Fehlfunktion des Hippocampus, des Kleinhirns, der Insula, des frontalen Kortex und des temporalen Kortex könnte möglicherweise zur Pathogenese der MDD beitragen. Das integrierte Modell geht von einem Allzweck-Coprozessor aus, dessen Auswirkungen von den spezifischen Gehirnzentren abhängen, mit denen die einzelnen Module verbunden sind. Die disparaten Module und unterschiedlichen Vorstellungen über MDD unterstreichen die internen Beziehungen zwischen den verschiedenen Hypothesen (Abbildung 2).
Ein vereinfachtes integratives Modell für die Pathophysiologie von MDD und die potenziellen Ziele für XYS. a-g Verweisen auf sieben Haupthypothesen für MDD. a 5-HT-Depletion, b Neurotrophinmangel, c zirkadiane Dysrhythmie, d Neuroinflammation, e Mitochondriendysfunktion, f HPA-Hyperaktivität, g epigenetische Variation, 5-HT 5-Hydroxytryptamin, BDNF brain-derived neurotrophic factor, IFN-γ interferon γ, TNF-α Tumor-Nekrose-Faktor α, IL-6 Interleukin 6, IDO Indolamin-2,3-Dioxygenase, TDO Tryptophan-2,3-Dioxygenase, TRYCATs Tryptophan-Kataboliten, NMDA N-Methyl-d-Asparaginsäure, GR Glucocorticoid-Rezeptor, ACTH adrenocorticotropes Hormon, CRH Corticotropin-Releasing-Hormon.