Los mecanismos de selección molecular aseguran la entrega de proteínas a compartimentos de membrana discretos
Aunque se han establecido en términos generales las vías por las que las proteínas seleccionadas asociadas a la membrana son entregadas al destino correcto, muchas preguntas intrigantes sobre el proceso de selección en sí mismo permanecen. ¿Cómo es que ciertas proteínas de membrana permanecen en el cuerpo celular, por ejemplo, las glicosiltransferasas del Golgi, mientras que otras se empaquetan para ser entregadas al axón? Entre las proteínas transportadas, ¿cómo llegan al axolema algunas, como los canales iónicos de sodio y potasio, mientras que otras, como los receptores presinápticos, las vesículas sinápticas o los neuropéptidos secretados, recorren la longitud del axón hasta la terminal nerviosa o entran en la hendidura sináptica? Por último, ¿cómo se dirigen orgánulos como la vesícula sináptica hacia los axones y las terminales presinápticas pero no hacia las ramas dendríticas? Esta pregunta se vuelve particularmente convincente para las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal, donde la rama central del axón único tiene terminales presinápticos mientras que la rama periférica de ese mismo axón no tiene ninguno.
Las respuestas a estas preguntas siguen siendo incompletas, pero algunos mecanismos han comenzado a surgir . Parte de la información procede de estudios sobre células epiteliales polarizadas, en los que se puede ensayar la identidad de las señales moleculares de destino para la entrega de las proteínas recién sintetizadas a las membranas basolateral o apical. Estos mecanismos son relevantes para la neurona porque las proteínas virales que normalmente van a las membranas basolaterales epiteliales acaban en los compartimentos dendríticos neuronales, mientras que las dirigidas a los compartimentos apicales pueden ser trasladadas al axón . Sin embargo, los mecanismos subyacentes parecen ser complejos. Las señales pueden ser «añadidas», como modificaciones postraduccionales que incluyen la glicosilación, la acilación o la fosforilación, o «incorporadas», en forma de secuencias discretas de aminoácidos. Ambos mecanismos parecen operar en las células. Por ejemplo, la adición de manosa-6-fosfato a las proteínas las dirige a los lisosomas, mientras que se han identificado secuencias de aminoácidos que dirigen las proteínas al núcleo o a las mitocondrias. En general, es probable que las señales de orientación dirijan a las proteínas a orgánulos específicos, mientras que otros mecanismos dirigen a los orgánulos a destinos finales apropiados.
Los componentes específicos de la membrana deben ser entregados a sus sitios de utilización y no ser dejados en sitios inapropiados . Una vesícula sináptica debe ir a las terminales presinápticas porque no cumplen ninguna función en un axón o cuerpo celular. El problema se agrava porque muchos terminales presinápticos no están al final de un axón. A menudo, numerosos terminales ocurren secuencialmente a lo largo de un solo axón, haciendo contactos de paso con múltiples objetivos. Así pues, las vesículas sinápticas no pueden limitarse a desplazarse hasta el final de las MT axónicas y la orientación de las vesículas sinápticas se convierte en un problema más complejo. Complejidades similares surgen con las proteínas de membrana destinadas al axolema o a una membrana nodal.
Un mecanismo propuesto para la orientación de los orgánulos a los terminales puede tener implicaciones generales. La familia de fosfoproteínas sinapsina, que se concentra en la terminal presináptica, puede estar implicada en la orientación de las vesículas sinápticas. La sinapsina desfosforilada se une fuertemente tanto a las vesículas sinápticas como a los microfilamentos de actina (MF), mientras que la fosforilación libera a ambos. La sinapsina desfosforilada inhibe el transporte axonal de MBOs en el axoplasma aislado, mientras que la sinapsina fosforilada a concentraciones similares no tiene ningún efecto . Cuando una vesícula sináptica pasa por una región rica en sinapsina desfosforilada, puede ser reticulada a la matriz de MF disponible por la sinapsina. Dichas vesículas reticuladas serían eliminadas del transporte axonal rápido y se dirigen efectivamente a un dominio rico en sinapsina y MF, la terminal presináptica. Las quinasas activadas por el calcio movilizan posteriormente las vesículas dirigidas para su transferencia a las zonas activas para la liberación de neurotransmisores (véase el Cap. 9). Esto sugiere un mecanismo general que, con variaciones, podría dirigir las MBO a otros dominios específicos.
Por último, este capítulo se ha centrado casi por completo en el transporte axonal, pero también existe el transporte dendrítico. Dado que las dendritas suelen incluir regiones postsinápticas mientras que la mayoría de los axones terminan en elementos presinápticos, el transporte dendrítico y el axonal reciben cada uno una serie de proteínas únicas. Las pruebas de los mecanismos de clasificación proceden de estudios realizados en neuronas del hipocampo cultivadas con dos proteínas virales diferentes. Las glicoproteínas virales dirigidas basalmente fueron transportadas exclusivamente a los procesos dendríticos de las neuronas cultivadas, mientras que las glicoproteínas del virus que brotaban apicalmente se encontraron en los axones . Un nivel añadido de complejidad para los fenómenos de transporte intraneuronal es la intrigante observación de que el ARNm se dirige a las dendritas, donde está implicado en la síntesis local de proteínas en los sitios postsinápticos, pero que los componentes ribosomales y el ARNm están excluidos en gran medida de los dominios axonales . Se han descrito procesos similares de transporte de ARNm en las células gliales.