CD31: más allá de un marcador de células endoteliales

CD31 es una molécula de adhesión plaqueta-célula endotelial (CE) de 130 kDa que se identificó inicialmente a partir de CE y plaquetas1 y posteriormente de leucocitos sanguíneos.2 La CD31 madura contiene un péptido corto NH2-terminal seguido de seis dominios de inmunoglobulina (Ig) de tipo C2, cada uno de ellos flanqueado por dos residuos de cisteína conservados en el exterior de las células,3 un dominio transmembrana de 19 aa, y una cola citoplasmática de 118 aa que contiene dos motivos inhibidores basados en inmunotirosina (ITIM)4 (Figura 1) que median la señalización intracelular. Aunque la CD31 se clasificó inicialmente como una molécula de adhesión celular,3 estudios posteriores sugirieron que la CD31 desencadena una señalización inhibidora descendente4 tras el compromiso transhomofílico de la CD31 durante la interacción célula-célula.5 La señalización de la CD31 participa en la regulación del desprendimiento de los leucocitos, la activación de las células T, la activación de las plaquetas y la angiogénesis, todo lo cual es fundamental para la patogénesis de la aterosclerosis y los aneurismas aórticos abdominales (AAA).

Fornasa et al.6 utilizaron ratones deficientes en apolipoproteína E (Apoe-/-) propensos a la aterosclerosis para demostrar que aa551-574-un péptido sintético situado en el carboxilo-terminal del dominio 6 de la Ig (Figura 1)-suprimía los AAA y la aterosclerosis inducidos por la perfusión de angiotensina II (Ang-II). Este péptido redujo la lesión aterosclerótica y la infiltración leucocitaria periaórtica y aumentó la deposición de colágeno en las placas ateroscleróticas de la raíz aórtica y la aorta abdominal. Aunque solemos utilizar el CD31 como marcador de CE para detectar la angiogénesis en las lesiones ateroscleróticas y del AAA, su expresión en otras células complica su patobiología. En determinados entornos, las células pueden expresar diferentes formas de CD31 que ejercen distintas funciones. Cada dominio de CD31 (Figura 1) desempeña funciones distintas en las células, así como en el desarrollo de enfermedades vasculares y otras enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, el CD31 pierde su patrón de expresión de unión intercelular después de que las CE se expongan a citoquinas inflamatorias. Los neutrófilos pierden la expresión de superficie de CD31 tras la migración transendotelial in vitro o la extravasación en piel humana trasplantada a ratones con inmunodeficiencia combinada grave.7,8 Estudios anteriores demostraron que CD31 se escinde entre los dominios 5 y 6 y se secreta al medio en células T humanas cultivadas principalmente o en líneas de células T, potenciando así la activación de las células T.9 La falta de señalización de CD31 aumenta la activación de las células T10 e incrementa la infiltración de células T en las arterias ateroscleróticas.11 Por lo tanto, al menos algunos de los dominios extracelulares de CD31 son necesarios para la señalización de CD31 y la supresión de la activación de las células T, que pueden perderse durante el desarrollo de la aterosclerosis y los AAA. De hecho, Fornasa et al.6 demuestran que las células T CD4+ de las lesiones ateroscleróticas de ratones, o de la sangre periférica de ratones con aterosclerosis o AAA, carecen de CD31 extracelular. El péptido CD31 exógeno aa551-574 de humanos o ratones (Figura 1) mostró una supresión dependiente de la dosis de las respuestas inmunitarias de las células T humanas.9 In vitro, el aa551-574 suprimió la movilización intracelular de Ca2+ de los esplenocitos de ratón inducida por la reticulación de CD3 y CD28. En un modelo de hipersensibilidad retardada en ratones, este péptido redujo el grosor de las orejas provocado por el 2-cloro-3-nitrobenceno.9 Por lo tanto, la reducción de la aterosclerosis y el AAA en el estudio de Fornasa et al. puede ser el resultado de la participación del aa551-574 en la supresión de las respuestas inmunitarias de las células T. Aunque el aa551-574 no afectó al número total de células sanguíneas circulantes, redujo las células T activadas por CD69+ y la secreción de citoquinas inflamatorias y aumentó recíprocamente las células T reguladoras periféricas CD4+CD25+FoxP3+.6

El estudio de Fornasa et al. se centra en el papel de CD31 en la aterosclerosis y los AAA, pero CD31 también puede contribuir a otras enfermedades humanas asociadas a las células T y puede afectar a cualquier célula que exprese CD31. Fornasa et al. utilizaron el péptido CD31 aa551-574 para reducir las respuestas inmunitarias específicas de los CD4+ contra la lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL), un autoantígeno que reduce el CD31 extracelular con un aumento concomitante del CD31 soluble en el sobrenadante de los linfocitos T CD4+ cultivados,9 lo que sugiere que el CD31 participa en la autoinmunidad de los linfocitos T. En las placas ateroscleróticas y en la peri-aorta aneurismática, el péptido CD31 también se dirige a los macrófagos, lo que conduce a la reducción de la expresión de proteasas intracelulares y a la reducción de la actividad y la liberación de citocinas y quimiocinas de los macrófagos (por ejemplo, IL6, MCP-1, MIP-1α y MIP-1β).6 Los macrófagos son probablemente las células inflamatorias más abundantes en las lesiones ateroscleróticas y del AAA. Aunque no se comprobó si la expresión de CD31 en los macrófagos12 cambiaba tras la perfusión de Ang-II y el inicio de la aterosclerosis y el AAA, la focalización in situ de aa551-574 en los macrófagos in vivo y la inhibición eficaz de las actividades de los macrófagos in vitro extienden la patobiología de CD31 a este tipo celular inflamatorio común que está implicado en la mayoría, si no en todas, las enfermedades inflamatorias humanas.

El papel de CD31 en la activación de las células T se ha implicado anteriormente en la trombosis, la aterosclerosis, los AAA y muchas otras enfermedades inflamatorias e incluso el envejecimiento. Los ratones deficientes en CD31 son propensos a desarrollar aterosclerosis, artritis y encefalomielitis autoinmune experimental. En la sangre humana, tanto las células T CD4+ como las CD8+ pierden CD31 con el envejecimiento, y el riesgo de trombosis aumenta de forma concomitante.13 En los ratones Apoe-/- de edad avanzada (de ambos sexos), el número de células CD4+CD31+ en las lesiones de la raíz aórtica o en la circulación es tres veces menor en los ratones con trombos que en los que no tienen trombos. Cuando los ratones Apoe-/- fueron inmunizados con LDL mínimamente modificadas, las células CD4+CD31- del bazo proliferaron dos veces más rápido que las células CD4+CD31+.11 Estas observaciones sugieren que la trombosis reduce la expresión de CD31, aumentando así la proliferación de células T. En los seres humanos, el número de células CD4+CD31+ y CD8+CD31+ periféricas disminuye significativamente en los pacientes con AAA, con aumentos recíprocos de las células CD4+CD31- y CD8+CD31-. El número de células CD4+CD31- periféricas se correlaciona positivamente (R= 0,324, P < 0,01), mientras que el número de células CD8+CD31+ se correlaciona negativamente (R=0,244, P< 0,05) con la superficie de la sección transversal del AAA.14 Fornasa et al.6 presentaron las mismas observaciones en AAAs experimentales y aterosclerosis que las realizadas en humanos.14 La falta de expresión intacta de CD31 se asocia con la pérdida de actividades inmunosupresoras, y con una mayor incidencia de aterosclerosis y AAA, en humanos y en ratones.

Estudios del mismo grupo revelaron algunas observaciones controvertidas. En ratones hembra Apoe-/-, la transferencia génica intramuscular de toda la porción extracelular de CD31, o los que carecen de los dominios 1-2 de Ig, desarrollaron fenotipos diferentes. Después de 6 meses, los ratones que recibieron el constructo de ADN que contenía toda la porción extracelular de CD31 mostraron una reducción significativa del tamaño de la lesión aterosclerótica, de la deposición de fibrina intraplaca y de la infiltración de células T Th1.2+, del número de células T activadas periféricas (CD3+CD4+CD69+) y de la proliferación de células T en el bazo, en comparación con los tratados con el constructo de ADN al que le faltaban los dominios 1-2 de Ig o con el vehículo solo.15 Estas observaciones sugieren indirectamente que los dominios Ig 1-2 ayudan a regular la activación de las células T y la aterosclerosis, mientras que la presencia del dominio Ig 6, que contiene el péptido aa551-574, no es suficiente para suprimir las actividades de las células T. Es posible que los dominios 1-2 de la Ig sean necesarios para mediar en la interacción transhomofílica del CD31 en las células que expresan el CD31 intacto.5 En cambio, en las células que expresan el CD31 truncado -como los linfocitos T y los macrófagos de las lesiones ateroscleróticas y del AAA- el fragmento extracelular de la yuxta membrana restante del dominio 6 de la Ig queda expuesto en los leucocitos tras el desprendimiento inducido por la activación del CD31. Con mecanismos moleculares no definidos, el péptido aa551-574 puede restaurar la vía inhibidora de CD31/SHP2 que, de otro modo, quedaría invalidada por la pérdida de los dominios transhomofílicos de Ig 1-2 con el desprendimiento de CD31. El estudio de Fornasa et al. propone una aplicación terapéutica de este péptido en la aterosclerosis experimental y en los AAA.

Conflicto de intereses: ninguno declarado.

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Notas de los autores