Cuestiones legales en la terapia con células madre en los EE.UU.
30 de julio de 2019 | Fred Greguras
Mi esposa ha tenido osteoartritis, a veces llamada artritis por «desgaste», en ambas rodillas desde 2011. La primera vez que vio un anuncio sobre el tratamiento con células madre fue en 2012 y siguió investigando sobre el tratamiento. A finales de 2018, tras realizarle ecografías en las rodillas y consultar con varios médicos y clínicas de California y Colorado, decidió someterse a una terapia con células madre que pudiera regenerar el cartílago del menisco de sus rodillas. Esta terapia es un procedimiento mínimamente invasivo que tiene el potencial de ralentizar el progreso del daño artrítico, reparar el cartílago de la articulación y evitar o retrasar la cirugía invasiva de sustitución de rodilla. Esta terapia puede ayudar a que el cuerpo se repare a sí mismo de forma natural.
Pensamos que era mejor actuar ahora antes de que sus rodillas empeoraran, ya que cuanto antes se iniciara el tratamiento con células madre, mayores serían las posibilidades de obtener un resultado satisfactorio. Se consideró la actual falta de cobertura del seguro médico, pero el coste del tratamiento era razonable dada la posibilidad de evitar una cirugía más invasiva y el momento del tratamiento. La mayoría de los planes de seguros, incluido Medicare, definen el procedimiento como «experimental y de investigación» y no cubren la terapia.
Basado en su investigación, mi esposa seleccionó al Dr. Jason Glowney de Boulder Biologics para realizar el tratamiento. Su tratamiento tuvo lugar en la segunda semana de enero de 2019, como paciente externo en un hospital de Boulder, Colorado. El procedimiento se completó en menos de cuatro horas. Se le inyectaron sus propias células madre (lo que se denomina una donación «autóloga»), lo que reduce el riesgo de rechazo inmunológico y otras complicaciones.
El equipo médico utilizó la ecografía para identificar los mejores lugares de inyección en el tejido dañado de sus rodillas. La misma aguja permaneció en cada sitio de la rodilla durante el tratamiento, pero las inyecciones en cada paso descrito a continuación se hicieron todas con jeringas separadas en secuencia. No se mezcló ninguno de los múltiples componentes en una sola jeringa.
El médico le administró una ligera sedación oral para ayudarla a relajarse para el procedimiento y utilizó anestesia local en los puntos de recogida e inyección de células. No se administró anestesia general. El procedimiento comenzó con la extracción de plasma rico en plaquetas (PRP) de su sangre. Su sangre se procesó rápidamente a través de una centrifugadora para separar la sangre y concentrar las plaquetas en el plasma, que luego se inyectó para fertilizar los sitios de la rodilla para mejorar el crecimiento celular. Las plaquetas concentradas contienen factores de crecimiento junto con proteínas bioactivas que ayudan a iniciar y estimular la reparación y regeneración de los tejidos. (A finales de mayo de 2019, se le aplicó otra inyección de PRP para estimular y potenciar el crecimiento de las células madre.)
El siguiente paso del procedimiento fue cosechar su médula ósea, centrifugarla en un volumen inyectable de concentrado de aspirado y luego inyectar el concentrado en ambas rodillas. El aspirado de médula ósea contiene células madre que pueden ayudar a regenerar hueso y cartílago.
Las células madre adiposas (derivadas de la grasa) utilizadas en el siguiente paso complementan las células madre de la médula ósea. Las células adiposas se recogieron mediante un procedimiento de liposucción mínimamente invasivo, se centrifugaron para aislar las células y se inyectaron en ambas rodillas. La grasa de nuestro cuerpo puede ser una rica fuente de células madre.
Se cosecharon e inyectaron cientos de miles de células en cada paso para tener un número adecuado de células madre para el tratamiento. Las células madre deciden si se diferencian en hueso, menisco u otro cartílago o simplemente se renuevan.
A mi mujer se le administraron comprimidos de antibiótico (doxiciclina) para que los tomara al final del procedimiento y, durante un periodo posterior, para ayudar al proceso de diferenciación y para ayudar a disminuir la degradación del cartílago.
Como se discute con más detalle a continuación, el procedimiento del médico fue diseñado para involucrar sólo simples productos celulares y de tejidos humanos del mismo paciente y no para ser un nuevo producto biológico o medicamento que requiere la aprobación de la FDA. El procedimiento sería un nuevo producto biológico o fármaco que requiere la aprobación de la FDA si hubiera habido más que una «manipulación mínima» de cada parte componente. Incluso una mezcla de células madre del propio paciente y un antibiótico administrado con la misma jeringa sería considerado un nuevo producto biológico o fármaco por la FDA.
El médico le dio a mi mujer unas pautas de actividad física y de medicación durante el periodo posterior a la inyección. Las pautas estaban diseñadas para promover el crecimiento de las células madre para regenerar el tejido. Las células son frágiles, y ella tenía que tener cuidado de no causar demasiado estrés o cizallamiento en ellos que podría impedir el crecimiento. Su dolor fue intenso durante las primeras 24 horas y permaneció en cama la mayor parte del tiempo. Utilizó un andador durante la primera semana. Comenzó la fisioterapia unos seis días después de las inyecciones con la aprobación del médico. El médico le recomendó que no tomara ningún medicamento antiinflamatorio (como ibuprofeno o motrin) durante seis semanas, ya que podrían impedir la diferenciación de las células madre. El médico le aconsejó que la mayoría de los pacientes no sienten ninguna mejora en la rodilla durante al menos tres semanas y posiblemente hasta seis u ocho semanas. Si no hay ninguna mejora a los seis meses después de las inyecciones, entonces la terapia no ha funcionado.
Se utiliza un instrumento de autoinforme para evaluar el estado de la rodilla del paciente. Los 33 ítems medidos pretenden representar todos los indicadores principales del estado de la rodilla. Las medidas de mi esposa son todas muy positivas en este punto de seis meses después del procedimiento. Los factores de medición incluyen: (1) síntomas de la rodilla, como hinchazón, rigidez y frecuencia del dolor; (2) cantidad de dolor en actividades como caminar, estar de pie y subir y bajar escaleras; y (3) grado de dificultad en actividades como caminar, agacharse y subir y bajar escaleras. Cada elemento se califica en una escala de cinco puntos en relación con el grado de su ocurrencia o gravedad durante la última semana.
Contexto de las células madre
Las células madre son diferentes de otros tipos de células de nuestro cuerpo porque son capaces de renovarse (copiarse) a sí mismas mediante la división celular, a veces después de largos períodos de inactividad. Las células madre también tienen el potencial de diferenciarse en otros tipos de células de nuestro cuerpo. Cuando una célula madre se divide, cada nueva célula tiene el potencial de seguir siendo una célula madre o de diferenciarse en células más especializadas que forman los tejidos y órganos del cuerpo. En algunos órganos, las células madre se dividen regularmente para reparar y sustituir los tejidos desgastados o dañados. En otros órganos, las células madre sólo se dividen en condiciones especiales.
Hay varios tipos de células madre que se forman en diferentes momentos de nuestra vida o que proceden de diferentes lugares de nuestro cuerpo. Las células madre embrionarias (CME) sólo existen en el embrión en las primeras etapas del desarrollo humano. Las CME son pluripotentes, lo que significa que tienen el potencial de diferenciarse en casi todos los tipos de células del cuerpo. El uso de las células madre embrionarias plantea problemas sociales y éticos, ya que la extracción de las células provoca la destrucción de un embrión. Muchos países, entre ellos Estados Unidos, han impuesto restricciones a la investigación con CMEs o a la producción de nuevas líneas de CMEs.
Las células madre somáticas o adultas no embrionarias específicas de tejido (ASCs) existen en tejidos específicos de todo el cuerpo después del desarrollo humano temprano. Las células madre inyectadas en las rodillas de mi mujer eran ASC. Las ASC son multipotentes, lo que significa que pueden diferenciarse en más de un tipo de célula especializada del cuerpo, pero no en todos los tipos. Las ASC se limitan generalmente a diferenciarse en tipos de células de su tejido de origen, lo que puede ayudar a la sustitución de las células del tejido dañado. Las ASC pueden ser una donación de células madre autólogas, que tienen menos probabilidades de ser rechazadas.
Las células madre amnióticas (AMSC) existen en el saco amniótico, que rodea al bebé en el útero y permanece hasta su nacimiento. Las AMSC se extraen justo después del parto, sin dañar al bebé. Algunas clínicas hacen afirmaciones exageradas sobre el potencial terapéutico de las ASMC. Sin embargo, las AMSC también son multipotentes, y los tejidos en los que pueden diferenciarse son sustancialmente los mismos que las células madre de la grasa y la médula ósea. Las AMSC sólo existen durante un tiempo limitado, pero las ASC de la médula ósea y del tejido adiposo siguen produciéndose durante toda la vida y pueden extraerse del paciente que busca una terapia.
Algunos tejidos y órganos contienen pequeñas cantidades de ASC cuya función es reemplazar las células de ese mismo tejido que se deterioran con el tiempo o que están dañadas por una lesión. Por ejemplo, las células madre hematopoyéticas de la médula ósea pueden diferenciarse en glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Sin embargo, las células madre formadoras de sangre no generan células hepáticas, pulmonares o cerebrales, y las células madre de otros tejidos y órganos no generan glóbulos rojos o blancos ni plaquetas.
Las células madre pluripotentes tienen un gran potencial terapéutico, pero siguen teniendo importantes problemas técnicos. Los científicos no pueden controlar su diferenciación en los numerosos tipos de células del cuerpo, lo que puede dar lugar a tejidos no deseados, como tumores. Dado que estas células madre no proceden del receptor, también pueden carecer de la compatibilidad necesaria para evitar el rechazo del sistema inmunitario.
Hace más de 10 años, los investigadores identificaron unas condiciones que permitían «reprogramar» genéticamente algunas ASC especializadas hasta alcanzar un estado similar al de las ESC. Las células reprogramadas funcionan de forma similar a las CME y se denominan células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Las iPSC funcionan de forma similar a las CME, con la capacidad de diferenciarse en casi cualquier célula del cuerpo y de crear una fuente ilimitada de células. Las iPSC pueden, en última instancia, ayudar a resolver las preocupaciones éticas de las CME y proporcionar un nuevo potencial para la terapia, pero todavía hay cuestiones técnicas, incluyendo si son realmente equivalentes a las CME y la capacidad de controlar el proceso de diferenciación.
Cuestiones legales
Requisitos de aprobación de la FDA
Aunque la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) se mueve con una lentitud agonizante, su prioridad es la seguridad humana, lo que no ocurre en muchos otros países. Algunos otros países son el salvaje oeste de la terapia con células madre y se han convertido en destinos de turismo médico para tratamientos con células madre de alto riesgo. La FDA recomienda que la terapia con células madre esté aprobada por la FDA o se realice de acuerdo con una solicitud de nuevo fármaco en fase de investigación (IND), un plan de investigación clínica presentado a la FDA y autorizado por ésta. Hay muchos ensayos clínicos activos que investigan el potencial de las CMA en el sitio web de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos. Los productos con células madre aprobados por la FDA aparecen en su página web. No existe ninguna terapia aprobada por la FDA que implique el trasplante de CME. Las CME no deben añadirse a una inyección, como el PRP, antes de que entre en un ser humano.
La FDA regula los tejidos humanos destinados al trasplante en virtud del 21 C.F.R. Parte 1271: Células, tejidos y productos celulares y tisulares humanos (HCT/Ps). Las terapias celulares y tisulares están reguladas por la Oficina de Terapias Celulares, Tisulares y Genéticas del Centro de Evaluación de Productos Biológicos de la FDA. Existen dos vías principales de regulación para estos productos. Los productos de terapia celular que cumplen todos los criterios de la norma 21 CFR 1271.10(a) están regulados únicamente como HCT/P y no es necesario que la FDA los autorice, apruebe o autorice. Estos productos se denominan a menudo «productos 361» porque están regulados únicamente por la Sección 361 de la Ley de Servicios de Salud Pública (PHSA). El objetivo de la regulación de estos productos es prevenir la introducción, transmisión y propagación de enfermedades transmisibles.
Si un producto de terapia celular no cumple todos los criterios del 21 CFR 1271.10(a), está regulado como un medicamento, dispositivo y/o producto biológico bajo la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FDCA) y la Sección 351 de la PHSA (un «producto 351»). La FDA exige la aprobación previa a la comercialización de un producto de este tipo. Los criterios que determinan si un producto es un HCT/P de la Sección 361 o un producto biológico de la Sección 351 incluyen, principalmente, si un producto ha sido mínimamente manipulado y está destinado a un uso homólogo. Las terapias con células madre generalmente no satisfacen estos criterios y, por lo tanto, suelen estar reguladas como productos de la Sección 351.
En la decisión de 2014, United States of America v. Regenerative Sciences, LLC, el tribunal sostuvo que una «mezcla» de ASC autólogas y otros componentes era un producto de la Sección 351 y estaba sujeto a la aprobación de la FDA. Regenerative Sciences, LLC argumentó que su proceso no creaba una «mezcla», sino que sólo expandía las células del propio paciente y, por tanto, era un simple producto 361 que no requiere la aprobación de la FDA. La posición de la FDA es que cualquier proceso relacionado con productos celulares y tisulares humanos que incluya el cultivo, la expansión y la adición de componentes de crecimiento o antibióticos requiere la aprobación de la FDA como producto biológico o nuevo fármaco porque el proceso constituye una manipulación significativa.
La FDA alegó que el producto era un producto 351 por no cumplir con sus disposiciones de «manipulación mínima» y porque las células madre resultantes no estaban destinadas a un uso homólogo. «Uso homólogo» significa que un producto celular o tisular humano se utiliza clínicamente de una manera que es esencialmente la misma que la función natural. La definición de «uso homólogo» es interpretada estrictamente por la FDA, por lo que la mayoría de las formas innovadoras de utilizar células madre para tratar potencialmente a los pacientes sería a través de un uso no homólogo. La FDA generalmente definirá como no homólogos incluso los usos modestamente diferentes.
Hay muchas clínicas que ofrecen terapia con células madre en los Estados Unidos, algunas que siguen cuidadosamente la ley y otras que no. La FDA sólo ha emprendido un pequeño número de acciones para hacer cumplir la ley debido a la limitación de recursos y a la preocupación por las pruebas. La aplicación de la ley suele producirse en situaciones de gran repercusión en las que un paciente ha muerto o ha resultado gravemente perjudicado.
Cuestiones de propiedad intelectual
Los dos tipos importantes de protección de la propiedad intelectual relacionados con la terapia con células madre son el secreto comercial y la protección de patentes. Por ejemplo, las técnicas de recolección de células y los ajustes para el procesamiento en centrífuga en cada paso del tratamiento de mi esposa pueden protegerse como secreto comercial. El cultivo y los cócteles de factores de crecimiento y/u otros componentes en el caso de Regenerative Sciences, LLC son otro ejemplo.
Hay muchas patentes registradas en la USPTO que contienen el término «célula madre», pero recientemente, muchas invenciones basadas en células madre humanas han sido rechazadas por no ser materia patentable elegible. La materia patentable se define en el 35 U.S.C. Sección 101 como: «Quien invente o descubra cualquier proceso, máquina, fabricación o composición de la materia nuevos y útiles, o cualquier mejora nueva y útil de los mismos, podrá obtener una patente por ello, con sujeción a las condiciones y requisitos de este título.» Hay tres excepciones a la elegibilidad de la materia: leyes de la naturaleza, fenómenos físicos e ideas abstractas. La excepción de las «leyes de la naturaleza» ha sido la base para el rechazo de la elegibilidad de la patente para ciertas invenciones relacionadas con las células madre.
Hubo dos importantes decisiones judiciales en 1977 y 1980 relacionadas con la elegibilidad de la protección de la patente para la industria de la biotecnología. La USPTO emitió muchas patentes de células madre después de estas decisiones.
Sin embargo, varias decisiones del Tribunal Supremo en los últimos 10 años han reducido el alcance de la materia patentable bajo la Sección 101. En la decisión Mayo, el Tribunal sostuvo que la invención no era patentable, afirmando que efectivamente reivindicaba las leyes subyacentes de la naturaleza. El Tribunal sostuvo que una reivindicación que abarca el uso de una ley natural debe incluir también «elementos adicionales, a veces denominados «concepto inventivo», suficientes para garantizar que la patente… suponga algo más que una patente sobre la ley natural en sí misma».
El alcance de la materia patentable se redujo aún más en la decisión Myriad, que sostuvo que un segmento de ADN que se produce de forma natural es un producto de la naturaleza y no es susceptible de ser protegido por patente simplemente porque ha sido aislado. El Tribunal buscó «características marcadamente diferentes de las que se encuentran en la naturaleza» del gen aislado para determinar la elegibilidad de la patente. Los cambios resultantes del aislamiento de una secuencia genética se consideraron incidentales y no suficientes para hacer que el gen aislado fuera marcadamente diferente.
Tres decisiones recientes del Circuito Federal indican que las reivindicaciones de métodos de tratamiento que pueden implicar una ley de la naturaleza son patentables. Cada una de las patentes requería un paso de tratamiento afirmativo. Las decisiones parecen sostener que una patente dirigida a detectar una condición en un paciente no es elegible según la Sección 101 en virtud de Mayo, mientras que una patente dirigida a utilizar esa detección para cambiar algún aspecto del paciente es elegible. La patente puede haberse basado en el descubrimiento de una ley natural por parte del inventor, pero la patente no reivindicaba simplemente esa ley natural. Más bien, estaba dirigida a un método específico de tratamiento.
La Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos (USPTO) ha publicado unas directrices para los examinadores de patentes sobre cómo analizar una reivindicación que incluya un «producto basado en la naturaleza» para la elegibilidad de la patente. Las reivindicaciones deben examinarse en busca de una invención que tenga «características marcadamente diferentes» de los productos naturales. La posibilidad de patentar un producto natural debe determinarse principalmente en función de si el producto reivindicado posee alguna propiedad estructural, funcional y/o de otro tipo que represente «características notablemente diferentes» de su homólogo natural. Si la reivindicación incluye un producto de la naturaleza que tiene «características notablemente diferentes», entonces la reivindicación no entra dentro de la excepción del producto de la naturaleza. Por otro lado, si la reivindicación incluye un producto basado en la naturaleza que no tiene características marcadamente diferentes de su homólogo natural en su estado natural, entonces la reivindicación está dentro de la excepción de producto de la naturaleza y no es elegible para la protección de la patente.
El primer paso en el análisis es seleccionar el homólogo(s) para comparar con el producto basado en la naturaleza. El segundo paso es identificar las características a comparar, ya que el análisis se basa en la comparación de las características del producto basado en la naturaleza reivindicado y su homólogo. Las características pueden expresarse como la estructura, la función y/u otras propiedades del producto basado en la naturaleza, y se evalúan caso por caso. El último paso consiste en comparar las características del producto basado en la naturaleza reivindicado con las características de su homólogo en su estado natural para determinar si las características del producto reivindicado son notablemente diferentes. Si hay un cambio en al menos una característica resultante de los esfuerzos o influencias del solicitante de la patente, o producida por ellos, se considerará generalmente que el cambio es una característica notablemente diferente.
Protección del consumidor
Mi esposa recibió información de la consulta del médico y se le pidió que firmara una serie de consentimientos y renuncias como condición para recibir la terapia. Una de las renuncias era un acuerdo sin garantía de éxito del tratamiento.
Las leyes estatales que protegen a los consumidores contra la publicidad engañosa son aplicables a las representaciones sobre la eficacia del tratamiento con células madre. Varias legislaturas estatales han debatido protecciones adicionales para los consumidores en relación con dicho tratamiento. California promulgó una ley de protección del consumidor a finales de 2017 que exige a las clínicas que ofrecen tratamientos con células madre que revelen si el tratamiento no está aprobado por la FDA.
La Comisión Federal de Comercio (FTC) y la FDA están llevando a cabo acciones de aplicación en casos seleccionados que pueden hacer que las clínicas de células madre sean más cuidadosas con sus representaciones y actividad. A finales de 2018, la FTC resolvió los cargos con un médico con sede en California y sus negocios de anunciar engañosamente que la «terapia de células madre amnióticas» puede tratar enfermedades graves. El acuerdo prohíbe a los acusados hacer cualquier declaración de salud en el futuro, a menos que las declaraciones sean verdaderas y estén respaldadas por «evidencia científica competente y confiable.» Esta fue la primera acción de aplicación presentada por la FTC contra una clínica de células madre.
A principios de junio de 2019, un juez federal concedió a la FDA una orden judicial para evitar que la Clínica de Células Madre de Estados Unidos (con sede en Florida) ofrezca tratamientos con células madre adiposas inyectadas en la médula espinal de los pacientes para tratar la enfermedad de Parkinson, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otras afecciones graves. El tribunal sostuvo que los demandados habían hecho un uso indebido de los posibles efectos terapéuticos. El tribunal también determinó que la clínica no evitó la contaminación microbiológica de los productos, lo que puso a los pacientes en riesgo de contraer infecciones.
Conclusión
Como se ha indicado, las medidas del estado de las rodillas de mi esposa son todas muy positivas seis meses después del procedimiento. Ella está contenta de haberlo probado. Yo probaría la terapia si tuviera problemas con mis rodillas.
La FDA seguirá avanzando lentamente para aprobar las terapias con células madre, ya que su prioridad es la seguridad humana. Algunos otros países se han convertido en destinos de turismo médico para tratamientos con células madre de alto riesgo. Muchas de las afirmaciones de estas clínicas extranjeras y de algunas clínicas de Estados Unidos no están médicamente probadas. La FDA y otros organismos reguladores seguirán emprendiendo acciones de aplicación en función de la gravedad del riesgo para el paciente y de los recursos disponibles. Obtener la protección de las patentes para las invenciones relacionadas con las células madre es un reto debido a la cuestión de la elegibilidad de la materia en virtud de la Sección 101. Las recientes decisiones sobre métodos de tratamiento en el Circuito Federal pueden proporcionar un precedente útil de elegibilidad para algunas invenciones.
Véase el sitio web de los NIH. Véase la página «Approved Cellular and Gene Therapy Products» en el sitio web de la FDA. 42 U.S.C. (The Public Health and Welfare), capítulo 6A (Public Health Service). 21 U.S.C. 741 F.3d 1314 (D.C. Cir. 2014) Diamond v. Diehr, 450 U.S. 175 (1981). Diamond v. Chakrabarty, 447 U.S. 303 (1980); In re Bergy, 563 F.2d 1031 (1977) Mayo Collaborative Services v. Prometheus Laboratories, Inc., 566 U.S. 66 (2012); Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics, Inc., 569 U.S.576 (2013). Véase Vanda Pharmaceuticals Inc. v. West-Ward Pharmaceuticals International Ltd., 887 F.3d 1117 (Fed. Cir. 2018) y Natural Alternatives International v. Creative Compounds, LLC, 2019 WL 1216226 (Fed. Cir. 15 de marzo de 2019); Endo Pharmaceuticals Inc. v. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. (Fed. Cir. 2019) Véase la página «2106 Patent Subject Matter Eligibility » en el sitio web de la USPTO. La Guía Revisada de Elegibilidad de Materia de Patentes de la USPTO, publicada en enero de 2019, no parece añadir ninguna orientación sobre las reivindicaciones que incluyen un producto natural. Una reivindicación de proceso generalmente no está sujeta al análisis marcadamente diferente para los productos naturales utilizados en el proceso. Se supone que el análisis de una declaración de proceso se centra en los pasos activos del proceso y no en los productos utilizados en esos pasos. Véase el comunicado de prensa de la Comisión Federal de Comercio «La FTC detiene las afirmaciones engañosas sobre la salud de una clínica de terapia con células madre». Véase el comunicado de prensa del Departamento de Justicia de EE.UU. «Se prohíbe a una empresa de Florida utilizar medicamentos experimentales con células madre en pacientes».