Secretario de Estado
Aunque Webster fue uno de los líderes de las fuerzas anti-Jackson que se aglutinaron en el partido Whig, apoyó sin reparos la postura del presidente Andrew Jackson durante la crisis de la anulación en 1832. En 1836, los whigs de Massachusetts nombraron a Webster como su candidato presidencial, pero en una contienda con otros candidatos whigs sólo obtuvo los votos electorales de Massachusetts. En reconocimiento a su posición en el partido y en agradecimiento por su apoyo durante la campaña, el presidente William Henry Harrison le nombró secretario de Estado en 1841. Continuó en este puesto bajo el mandato de John Tyler, que le sucedió en la presidencia cuando Harrison murió un mes después de la toma de posesión. Webster fue el único whig que permaneció en el gabinete después de que Tyler se negara a aprobar el programa del partido formulado por Henry Clay. Webster se quedó con la esperanza de utilizar la influencia de Tyler para ganar adeptos que le aseguraran su nombramiento como sucesor de Tyler. Se ganó la aprobación general por su habilidad para resolver la disputa entre Maine y Canadá en el Tratado Webster-Ashburton de 1843. Esta disputa había sido una importante fuente de tensión angloamericana durante casi una década. También envió a Caleb Cushing a Oriente para establecer relaciones comerciales con China, aunque ya no estaba en el cargo cuando Cushing concluyó el acuerdo. A finales de 1843, Webster, sintiendo que ya no gozaba de la confianza de Tyler, cedió a la presión de los whigs y se retiró del cargo.
A pesar de su decepción por no recibir la nominación presidencial en 1844, Webster hizo campaña activamente por Henry Clay, su archienemigo dentro del partido. A su regreso al Senado en 1844, Webster se opuso a la anexión de Texas y denunció la política expansionista que culminó en la guerra con México. Tras la guerra, trabajó para excluir la esclavitud de los territorios recién adquiridos y votó a favor del Proviso Wilmot. Sin embargo, cuando se enfrentó a la crisis precipitada por la solicitud de California de ser admitida en la Unión como estado libre en 1849, consternó a sus electores al apoyar el compromiso de Clay.
Aunque los hombres de negocios del Norte, que deseaban la tranquilidad doméstica, aprobaron el discurso de Webster de marzo de 1850 en defensa de la nueva Ley del Esclavo Fugitivo, el ciudadano medio estaba indignado. Webster volvió a ser secretario de Estado en julio de 1850, en el gabinete de Millard Fillmore. En 1852 perdió su última esperanza para la presidencia cuando los whigs pasaron por encima de él en favor del general Winfield Scott, un antiguo demócrata. Profundamente indignado, se negó a apoyar al candidato del partido. Murió justo antes de las elecciones, el 24 de octubre de 1852.