Hipertriacylglycerolemias
La deficiencia de lipoproteína lipasa (LPL) se hereda como un trastorno autosómico recesivo. La hiperquilomicronemia está presente desde el nacimiento. Tras la ingestión de grasas, los niveles de triacilglicerol pueden elevarse hasta 5000-10.000 mg/dL. Los niveles de quilomicrones están muy elevados, pero no los de VLDL (hiperlipoproteinemia de tipo I). La hiperlipoproteinemia de tipo I también puede deberse a la deficiencia de apo C-II, un cofactor esencial para la LPL, o a la presencia de un inhibidor de la LPL en el plasma. La hiperquilomicronemia puede ir acompañada de un aumento de VLDL (hiperlipoproteinemia de tipo V) en la que la LPL no está ausente pero puede ser defectuosa. En ocasiones, este trastorno está relacionado con niveles bajos de apo C-II.
La hipertriquilglicerolemia grave de los tipos I y V puede dar lugar a «xantomas eruptivos», pápulas elevadas en la piel que contienen células fagocíticas cargadas de lípidos. La fagocitosis de las lipoproteínas por parte de los macrófagos del hígado y el bazo puede producir hepatoesplenomegalia, dolor abdominal y, en ocasiones, pancreatitis aguda. Dado que la insulina puede ser necesaria para la producción de LPL, la deficiencia de LPL puede ser secundaria a la diabetes mellitus. La hiperquilomicronemia que se produce con la deficiencia de LPL no suele predisponer a la aterosclerosis. Sin embargo, en algunos pacientes con hiperquilomicronemia debida a mutaciones en el gen de la LPL, se produce una aterosclerosis prematura. En la mayoría de los pacientes, la morbilidad y la mortalidad están causadas por la pancreatitis. La restricción de grasas en la dieta reduce la hiperquilomicronemia y los pacientes llevan una vida bastante normal.
La reducción de la captación hepática de restos de quilomicrones y la reducción de la conversión de VLDL en LDL en el plasma conducen a la acumulación de dos poblaciones de partículas remanentes en el plasma, una condición conocida como disbetalipoproteinemia (hiperlipoproteinemia de tipo III). En la electroforesis en papel, las VLDL anormales producen una banda en la región β a la pre-β (patrón «β amplio»). En relación con su concentración de apo B, ambas poblaciones de remanentes están agotadas en apo C y enriquecidas en apo E mutante. Dado que la captación hepática de las partículas remanentes depende de la apo E, el aumento de la residencia en plasma de estos remanentes sugiere una anormalidad estructural en la apo E. Los seis fenotipos comprenden tres formas homocigóticas (E-4:E-4, E-3:E-3 y E-2:E-2) y tres heterocigóticas (E-4:E-3, E-3:E-2 y E-4:E-2). Las isoformas de la apo-E se diferencian por sustituciones de un solo aminoácido en dos sitios. La apo E-2 tiene cisteína en los residuos 112 y 158, la apo E-3 tiene cisteína en 112 y arginina en 158, y la apo E-4 tiene arginina en 112 y 158. Los pacientes con disbetalipoproteinemia presentan el fenotipo E-2:E-2; la apo E-2, que es diferente de la apo E-3 de tipo salvaje predominante, se conoce como E-2 mutante. La apo E-2 tiene una afinidad mucho menor (1%) por los receptores hepáticos en comparación con otros fenotipos. La hiperlipoproteinemia de tipo III es un trastorno multifactorial. La expresión del trastorno no sólo implica la herencia de dos alelos para la apo E-2:apo E-2, sino que también requiere otros factores genéticos, hormonales y ambientales. Por ejemplo, la diabetes mellitus y el hipotiroidismo se asocian con frecuencia a la hiperlipoproteinemia de tipo III. La edad, el sexo, el estado nutricional y el consumo de alcohol son factores que afectan a este trastorno. Existen otras variantes raras de la apo E (por ejemplo, Arg-142 → Cys, Arg-145 → Cys, Lys-146 → Glu) que pueden dar lugar a una hiperlipoproteinemia de tipo III, independientemente de otros factores. La asociación de la apo E-4 y la enfermedad de Alzheimer se ha confirmado en muchas poblaciones, pero su importancia en la patología del trastorno está pendiente de explicación (capítulo 4).
Los pacientes con hiperlipoproteinemia de tipo III presentan un aumento del colesterol y el triacilglicerol plasmáticos y la presencia de β- VLDL. Los disbetalipoproteinémicos son propensos a padecer enfermedades vasculares prematuras, xantomas eruptivos en codos y rodillas, y xantomas planares en los pliegues palmar y digital. Estos pacientes responden bien al tratamiento. Se prefiere la terapia dietética, pero también puede ser necesaria la terapia farmacológica (véase más adelante).
La elevación primaria de VLDL, o hiperprebetalipoproteinemia (hiperlipoproteinemia de tipo IV), se produce en la hipertriacylglycerolemia familiar o en la hiperlipidemia combinada familiar. La primera se caracteriza por una sobreproducción de triacilgliceroles VLDL pero una síntesis normal de apo B-100. La forma familiar se caracteriza por la sobreproducción de triacilgliceroles y apo B-100. Estos trastornos se diferencian de la hiperlipidemia familiar combinada en que no muestran niveles elevados de LDL. Se ha identificado una tercera forma de hipertriquilgliceremia primaria en la que hay una disminución del catabolismo de VLDL en lugar de una sobreproducción. La hiperquilomicronemia leve puede parecer una complicación de estos trastornos basada en un metabolismo defectuoso de las VLDL; sin embargo, suele deberse a la obesidad o a una ingesta excesiva de grasas en la dieta y no debe confundirse con las hiperquilomicronemias graves mencionadas anteriormente. Los pacientes con hiperlipidemia familiar combinada o con hipertrigliceridemia familiar tienen riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular. La expresión del gen de la apolipoproteína (APO) (APOAV) que se localiza proximalmente al clúster de genes APOAI/CIII/ AIV, disminuye los niveles de triacilglicerol en plasma. Los polimorfismos de un solo nucleótido en el locus del gen APOAV están asociados a niveles elevados de triacilglicerol en plasma. Estudios prospectivos han demostrado que los niveles de triacilglicerol en plasma superiores a 150 mg/dl son un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y mortalidad.