Después de jugar brevemente con los Newark Eagles en la Liga Nacional Negra en 1944 y 1945, Newcombe firmó con los Dodgers. Con el receptor Roy Campanella, Newcombe jugó en el primer equipo de béisbol racialmente integrado con sede en Estados Unidos en el siglo XX, los Nashua Dodgers de 1946 de la Liga de Nueva Inglaterra. Siguió jugando para el Nashua en 1947 antes de ser promovido a los Montreal Royals de la Liga Internacional de Clase AAA en 1948.
Newcombe debutó para Brooklyn el 20 de mayo de 1949, convirtiéndose en el tercer lanzador afroamericano en las grandes ligas, después de Dan Bankhead y Satchel Paige. Effa Manley, gerente de negocios de los Eagles, aceptó que Branch Rickey, de los Dodgers, firmara un contrato con Newcombe. Manley no fue compensado por la liberación de Newcombe.:p.288 Inmediatamente ayudó a los Dodgers a conseguir el banderín de la liga, ya que consiguió diecisiete victorias, lideró la liga en las salidas y lanzó 32 entradas consecutivas sin anotación. También fue uno de los primeros cuatro jugadores negros en ser nombrados en un equipo de estrellas, junto con sus compañeros de equipo Jackie Robinson y Roy Campanella y Larry Doby de los Indios. Newcombe fue nombrado Novato del Año tanto por The Sporting News como por la Asociación de Escritores de Béisbol de América. En 1950, ganó 19 partidos, y 20 la temporada siguiente, liderando también la liga en strikeouts en 1951. En el memorable partido de los playoffs entre los Dodgers y los Giants al final de la temporada de 1951, Newcombe fue relevado por Ralph Branca en la parte baja de la novena entrada cuando Clyde Sukeforth indicó al mánager Chuck Dressen que hiciera entrar a Branca. Branca cedió entonces el jonrón de desempate a Bobby Thomson para dar a los Gigantes el banderín.
Después de dos años de servicio militar obligatorio durante la Guerra de Corea, Newcombe sufrió una temporada decepcionante en 1954, con un resultado de 9-8 y un promedio de carreras ganadas de 4,55, pero volvió a estar en forma al año siguiente al terminar segundo en la Liga Nacional tanto en victorias como en promedio de carreras ganadas, con marcas de 20-5 y 3,20, mientras los Dodgers ganaban su primera Serie Mundial en la historia de la franquicia. Tuvo una temporada de 1956 aún mejor, con marcas de 27-7, 139 strikeouts, y un ERA de 3.06, cinco shutouts y 18 juegos completos, liderando la liga en porcentaje de victorias por segundo año consecutivo. Fue nombrado MVP de la Liga Nacional y recibió el primer premio Cy Young de la historia, que entonces se concedía al mejor lanzador de las Grandes Ligas combinadas. Fue el único jugador que ganó los premios MVP, Cy Young y Novato del Año hasta que Justin Verlander logró la hazaña en 2011. Newcombe lo pasó mal en la Serie Mundial de 1956. En el segundo juego, un grand slam de Yogi Berra sacó a Newcombe del juego en la parte alta de la segunda entrada. Newcombe abandonó el estadio mientras el juego aún estaba en marcha y agredió a Michael «Buster» Brown, un empleado del estacionamiento fuera del Ebbets Field de Brooklyn. Fue el lanzador perdedor del séptimo partido. Berra, que conectó tres jonrones contra él en la serie, conectó dos de ellos en el séptimo partido. Los Yankees y Johnny Kucks ganaron 9-0.
Después de la mudanza de los Dodgers a Los Ángeles, Newcombe tuvo un comienzo de 0-6 en 1958 antes de ser cambiado a los Rojos de Cincinnati por Steve Bilko, Johnny Klippstein y dos jugadores que serían nombrados más tarde durante la temporada. Consiguió un récord de 24-21 con Cincinnati hasta que su contrato fue vendido a Cleveland a mediados de 1960. Terminó con una marca de 2-3 en Cleveland antes de ser liberado para poner fin a su carrera en las Grandes Ligas. Newcombe reconoció que el alcoholismo jugó un papel importante en el declive de su carrera.
El 28 de mayo de 1962, Newcombe firmó con los Chunichi Dragons de la Liga Central de Béisbol Profesional de Japón. Newcombe jugó una temporada en Japón, dividiendo el tiempo como jardinero y primera base, y lanzando sólo en un partido. En 81 partidos, bateó .262 con 12 jonrones y 43 carreras impulsadas (RBI).
En su carrera de diez años en las Grandes Ligas, Newcombe registró un récord de 149-90, con 1.129 ponchados y un ERA de 3,56, 136 juegos completos y 24 blanqueos en 2.154 entradas lanzadas. Además de sus habilidades como lanzador, Newcombe era un bateador peligroso, con siete jonrones en la temporada de 1955. Bateó .271 (el noveno mejor promedio de la historia entre los lanzadores), con 15 jonrones, 108 carreras impulsadas, 238 hits, 33 dobles, tres triples, 94 carreras anotadas y ocho bases robadas.