Hipótesis para el MDD y funciones de XYS
La deficiencia de 5-HT era la hipótesis predominante para el MDD . Los ISRS se utilizaban ampliamente y representaban alrededor del 60-80% de la cuota de mercado total de los antidepresivos . El XYS aumentó el contenido de 5-HT en la corteza cerebral de un modelo de depresión de rata inducido por el estrés crónico, y aumentó el contenido de 5-HT en el hipocampo de ratas con depresión posparto. El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) se rige por la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) desde el hipotálamo para activar la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) desde la hipófisis. Los corticoides (cortisol en humanos y corticosterona en roedores) son estimulados desde la corteza suprarrenal e interactúan con sus receptores, como los receptores de glucocorticoides, para el control de retroalimentación negativa . La hiperactividad HPA es el resultado de los déficits en la regulación de retroalimentación negativa del eje basada en el fracaso de la activación de los receptores de glucocorticoides para disminuir los niveles plasmáticos de cortisol . El XYS redujo la expresión de la CRH-1 y aumentó la de la CRH-2 en el hipotálamo de un modelo de rata depresiva inducido por el RSC. El XYS disminuyó la expresión del ARNm de la CRH-1 en los núcleos paraventriculares y aumentó la expresión de la GR en el hipocampo de un modelo de rata depresiva inducida por estrés leve crónico imprevisible. Por lo tanto, la homeostasis de los receptores CRH podría estar implicada en la mejora del desequilibrio en el sistema HPA.
La hiperactividad del HPA se observó en el 30-50% de todos los pacientes con depresión aguda . Las disfunciones mitocondriales afectaron a funciones importantes en la patogénesis del MDD . Se observaron pequeñas deleciones de ADN mitocondrial en los músculos de los pacientes con MDD . También se han observado alteraciones del ARNm mitocondrial codificado por el ADN nuclear y de las proteínas en el cerebelo de los pacientes con MDD . Los pacientes con MDD con graves dolencias somáticas mostraron bajas tasas de producción de ATP en los músculos biopsiados . Estos estudios proporcionan pruebas concretas de la relevancia clínica de una asociación entre el bajo suministro de ATP derivado de la disfunción mitocondrial y la MDD. Nuestro grupo informó de que el XYS mejoraba los comportamientos de tipo depresivo en ratas mediante la regulación de la diana de rapamicina de los mamíferos (mTOR), lo que sugiere que el XYS puede ejercer sus efectos antidepresivos a través de la regulación del metabolismo energético.
Se sugirió que las vías inflamatorias estaban implicadas en la fisiopatología del MDD a través de un aumento de las concentraciones de citoquinas proinflamatorias en la sangre y el líquido cefalorraquídeo, así como de las proteínas de fase aguda y sus receptores. Las citocinas interactúan con las mitocondrias para aumentar la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). El aumento de las expresiones de los mediadores proinflamatorios, los factores neurotóxicos y las ERO contribuyen al desarrollo del MDD. El XYS se ha utilizado ampliamente para tratar las enfermedades inflamatorias y las comorbilidades de la depresión en la hepatitis . Recientemente, descubrimos que el XYS reducía significativamente los niveles séricos del factor de necrosis tumoral-α y de la interleucina-6 en ratas con comportamientos de tipo depresivo inducidos por un estrés leve crónico imprevisible (datos no publicados). El MDD se asoció con la atrofia neuronal y la pérdida de células neuronales, especialmente en el hipocampo y la corteza cerebral . La disminución del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) se asoció fuertemente con un mayor riesgo de MDD . Un meta-análisis clínico demostró que los niveles de BDNF estaban asociados a cambios en la depresión . El BDNF estaba regulado a la baja en el hipocampo de un modelo de depresión de rata inducido por RSC. Los informes de nuestro grupo y de otros indicaron que el XYS aumentó la expresión del BDNF en el hipocampo. Estos resultados sugieren que el XYS mejora el MDD mediante la regulación del BDNF en regiones encefálicas específicas.
Se encontraron alteraciones epigenéticas en la corteza frontal de víctimas de suicidio con depresión . Los antidepresivos ejercieron algunos de sus efectos provocando alteraciones epigenéticas . Las disfunciones observadas en los relojes biológicos se relacionaron con la MDD . Los pacientes con depresión mostraban a menudo ritmos circadianos alterados, alteraciones del sueño y variaciones en los estados de ánimo diurnos . El grado de desajuste circadiano se correlacionó con la gravedad de los síntomas depresivos . Las acciones del XYS sobre las modificaciones epigenéticas y los ritmos circadianos son significativas, ya que esta fórmula medicinal es eficaz en el tratamiento de los trastornos del sueño y del estado de ánimo.
Hipótesis integradas para el MDD como mecanismo unificado del XYS
Las hipótesis para el MDD incluyen el agotamiento de la 5-HT, la deficiencia de neurotrofinas, la neuroinflamación, la disfunción mitocondrial, la hiperactividad HPA, la variación epigenética y la disritmia circadiana. Sin embargo, la fisiopatología del MDD ha sido raramente estudiada y las hipótesis publicadas están lejos de ser mutuamente excluyentes.
La teoría de la neurotransmisión inadecuada de monoaminas, en la que los antidepresivos aumentan la disponibilidad de monoaminas y producen cambios adaptativos a largo plazo en la sensibilidad de los receptores monoaminérgicos , es insuficiente para explicar el MDD. La disminución del triptófano en plasma redujo la síntesis de 5-HT y agravó los síntomas del MDD . La N-acetilserotonina, un producto intermedio de la formación de melatonina a partir de la 5-HT, es un agonista específico de los receptores del BDNF, y la 5-HT es un sustrato para la biosíntesis de la melatonina. La deficiencia de melatonina contribuyó al insomnio primario y al asociado a la depresión, así como a las alteraciones de los ritmos circadianos.
La neuroinflamación, que se caracteriza por el aumento de la producción de interferón-γ, interleucina-6 y factor de necrosis tumoral-α, y la inducción de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) en la sangre y el cerebro, desempeña un papel en la depresión . La activación de la IDO reduce el triptófano plasmático y la 5-HT cerebral y aumenta los niveles de catabolitos del triptófano (TRYCAT), como los ácidos quinolínico y picolínico. La inflamación aumenta la secreción de CRH y ACTH. Los niveles de cortisol aumentan para activar la triptófano 2,3-dioxigenasa hepática, lo que disminuye aún más el triptófano plasmático y aumenta la producción de TRYCAT. Las TRYCAT generan ROS, provocan disfunciones mitocondriales e interfieren en el metabolismo energético. También activan potentemente los receptores NMDA e inducen respuestas proinflamatorias y apoptosis neuronal. Estos hallazgos implican un cambio de la depleción de triptófano y 5-HT hacia los efectos perjudiciales de las TRYCAT. La IDO vincula la neuroinflamación y la neurotoxicidad de los TRYCATs, que promueven conjuntamente el desarrollo de síntomas depresivos.
El estrés psicosocial derivado de los acontecimientos de la vida puede inducir potencialmente aumentos continuos de las hormonas del estrés, que deterioran los mecanismos de retroalimentación negativa y conducen a una hiperactividad continua del eje HPA. Las citoquinas proinflamatorias son también potenciales activadores del eje HPA, aumentando así la secreción de glucocorticoides, que son marcadores de resistencia a los glucocorticoides. Los glucocorticoides aumentan la vía alternativa del triptófano catalizada por la IDO y disminuyen la cantidad de 5-HT disponible en las sinapsis al aumentar la expresión del gen transportador de serotonina. Los aumentos prolongados de glucocorticoides desensibilizan sus receptores en las células inmunitarias, como los macrófagos. Se produce una activación de los macrófagos en la periferia y el cerebro y se liberan citoquinas proinflamatorias en los pacientes con MDD . El estrés psicosocial disminuye los niveles de BDNF y otros factores neurotróficos/de crecimiento, mientras que aumenta la concentración de glucocorticoides. Existen múltiples vías de interacción entre las funciones inmunitarias proinflamatorias, las estructuras cerebrales y neuronales, los sistemas serotoninérgicos cerebrales y el eje HPA. El eje HPA es un componente integrador clave que vincula las teorías biológicas y psicosociales primarias.
La disfunción del hipocampo, el cerebelo, la ínsula, la corteza frontal y la corteza temporal podría contribuir eventualmente a la patogénesis del MDD. El modelo integrado conjetura un coprocesador de propósito general, cuyos efectos dependen de los centros cerebrales específicos a los que están conectados los módulos individuales . Los módulos dispares y las diferentes ideas sobre el MDD enfatizan las relaciones internas entre las diferentes hipótesis (Figura 2).
Un modelo integrador simplificado para la fisiopatología del MDD y los objetivos potenciales para el XYS. a-g Se refieren a siete hipótesis principales para el MDD. a Depleción de 5-HT, b Deficiencia de neurotrofinas, c Disritmia circadiana, d Neuroinflamación, e Disfunción mitocondrial, f Hiperactividad HPA, g Variación epigenética, 5-HT 5-hidroxitriptamina, BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro, IFN-γ Interferón γ, TNF-α factor de necrosis tumoral α, IL-6 interleucina 6, IDO indoleamina 2,3-dioxigenasa, TDO triptófano 2,3-dioxigenasa, TRYCATs catabolitos del triptófano, NMDA ácido N-metil-d-aspártico, GR receptor de glucocorticoides, ACTH hormona adrenocorticotrópica, CRH hormona liberadora de corticotropina.