La enfermedad de Hailey-Hailey es el resultado de mutaciones en el gen ATP2C1. Este gen proporciona instrucciones para producir una proteína llamada hSPCA1, que se encuentra en muchos tipos de células. La proteína hSPCA1 ayuda a las células a almacenar el calcio hasta que lo necesiten. El calcio tiene varias funciones críticas en las células, incluyendo la regulación del crecimiento y la división celular (proliferación) y la ayuda para que las células se adhieran unas a otras (adhesión celular). La proteína hSPCA1 parece ser especialmente importante para el funcionamiento normal de las células llamadas queratinocitos, que se encuentran en la capa externa de la piel (la epidermis). Además de la proliferación y la adhesión, la regulación del calcio en los queratinocitos desempeña un papel importante en la función de barrera de la piel, que ayuda a mantener fuera del cuerpo a invasores extraños como las bacterias.
Las mutaciones en el gen ATP2C1 reducen la cantidad de proteína hSPCA1 funcional en las células. Esta anomalía afecta a la capacidad de las células para almacenar calcio con normalidad. Por razones desconocidas, este almacenamiento anormal de calcio afecta a los queratinocitos más que a otros tipos de células. La regulación anormal del calcio afecta a muchas funciones celulares, incluida la adhesión celular. Como resultado, los queratinocitos no se adhieren firmemente unos a otros, lo que hace que la epidermis se vuelva frágil y menos resistente a pequeños traumatismos. Como la piel se daña fácilmente, desarrolla zonas en carne viva y con ampollas, especialmente en los pliegues de la piel donde hay humedad y fricción. Además, la regulación anormal del calcio altera la función de barrera de la piel, haciéndola más susceptible a las infecciones. Sin embargo, no está claro cómo la reducción de la función de la proteína hSPCA1 afecta a la barrera cutánea y cómo su deterioro está implicado en la enfermedad de Hailey-Hailey.