Enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa tipo 3)
Clinicamente, la MJD tiene un parecido significativo tanto con la SCA1 como con la SCA2. Tiene una edad de inicio similar en la tercera y cuarta décadas de la vida y tiene un curso similar. El análisis de un gran número de pacientes con MJD sugiere que, además de la ataxia, el cuadro clínico puede incluir rasgos parkinsonianos prominentes en algunos pacientes, o signos significativos de la neurona motora superior y signos relacionados con lesiones de las células del asta anterior y de las neuronas sensoriales. Pueden producirse sacadas lentas, pero normalmente en etapas posteriores.
Los estudios clásicos sobre tejido de autopsia de MJD diagnosticada clínicamente, antes de la delineación molecular, informaron de un patrón de lesiones del SNC algo diferente de las de otras SCA (Sequeiros y Coutinho, 1993). El tejido procedía de familias que posteriormente se confirmó que tenían la mutación MJD. A diferencia de otras SCAs, las neuronas de Purkinje del cerebelo estaban relativamente preservadas (Fig. 5.9) así como las neuronas del olivar inferior (Fig. 5.10). La depleción de neuronas era conspicua en los núcleos dentados cerebelosos, el palidum, la sustancia negra (Fig. 5.11), los núcleos pontinos, los núcleos rojos, varios núcleos de nervios craneales como el oculomotor, el troclear, el nervio XII y los núcleos vestibulares (Fig. 5.12; Rüb et al., 2004), las células del asta anterior de la médula espinal y las neuronas de la columna de Clarke (Takiyama et al., 1994, Durr et al., 1996). Los investigadores describieron esferoides neuronales en los núcleos grácil y cuneado. Muchos de los tractos de materia blanca relacionados, como el lemnisco medial, los tractos espinocerebelosos y las columnas dorsales, mostraron cambios degenerativos.
Fig. 5.9. Cerebelo, MJD (SCA3). Las neuronas de Purkinje están uniformemente espaciadas, separadas por astrocitos de Bergmann. El abandono de estas grandes neuronas es mucho menos aparente que en SCA1. H&E, aumento bajo.
Fig. 5.10. Médula, MJD (SCA3). Las neuronas regularmente distribuidas se encuentran en las ondulaciones del núcleo olivar inferior en la médula ventral. LFB/PAS, bajo aumento.
Fig. 5.11. Sustancia negra, MJD (SCA3). Neuronas dispersas que contienen neuromelanina están entremezcladas con macrófagos llenos de pigmento. Numerosas vacuolas y astrocitos en proliferación llenan la parte inferior del campo. H&E, aumento intermedio.
Fig. 5.12. Médula lateral, MJD (SCA3). Es evidente una escasez de neuronas grandes en la región del núcleo vestibular. Tinción LFB/Nissl, aumento intermedio.
Rüb y sus colegas (2003, 2008) han realizado una exploración detallada y sistemática del daño tisular de la MJD utilizando secciones no convencionales de 100 μm de grosor, lo que permitió definir mejor los cambios patológicos en áreas anatómicas definidas. Estos y otros estudios, como los realizados por trabajadores portugueses, han coincidido ampliamente en los hallazgos señalados.
A nivel macroscópico, el peso del cerebro es significativamente menor una vez que la duración de la enfermedad ha superado los 15 años. Hay una atrofia consistente del cerebelo y del tronco cerebral. Los nervios craneales III a XII están atróficos y la sustancia negra está despigmentada.
En el cerebelo, las células nucleares dentadas y fastigiales están aniquiladas, pero la pérdida de células de Purkinje es sólo moderada o leve (Rüb et al., 2003), y otros han descrito incluso la preservación de las células de Purkinje (Sequeiros y Coutinho, 1993; Durr et al., 1996). Las neuronas dentadas supervivientes pueden mostrar una degeneración grumosa, caracterizada como una combinación de expansión dendrítica y proliferación de terminales sinápticas (Koeppen, 2002). Se conserva la inmunorreactividad de las células de Purkinje para la calbindina (Kumada et al., 2000). La capa de células granulares puede mostrar astrogliosis. Según se informa, las preparaciones teñidas con TUNEL muestran resultados positivos, es decir, evidencia de apoptosis, en la capa de células granulares de una minoría de casos (Kumada et al., 2000). Los tractos aferentes y eferentes de la sustancia blanca cerebelosa, por ejemplo, los pedúnculos cerebelosos medio y superior, aparecen degenerados. El pedúnculo cerebeloso inferior también está afectado, aunque esta estructura se ha salvado según algunos informes (Durr et al., 1996).
Los núcleos pontinos que dan entrada al cerebelo se pierden en un grado significativo. Hay una afectación variable de diferentes núcleos precerebelosos: el núcleo rojo, el núcleo arqueado, el núcleo reticular paramediano dorsal, el núcleo reticular lateral y el núcleo de Roller. El núcleo olivar inferior puede estar ligeramente implicado, o incluso no estarlo. Las poblaciones neuronales de todos los núcleos nerviosos oculomotores, así como los núcleos premotores del sistema oculomotor, están agotados. Las estructuras dañadas incluyen los núcleos nerviosos III, IV y VI, el núcleo intersticial rostral del fascículo longitudinal medial, el núcleo reticulotegmental de la protuberancia, las neuronas excitadoras de las sacadas, el núcleo interpositivo del rafe y el núcleo hipogloso prepositivo. Varias anomalías de la función oculomotora de origen cerebeloso y no cerebeloso en la MJD pueden estar relacionadas con las alteraciones patológicas aquí señaladas. Los núcleos vestibulares están sistemáticamente afectados. La pérdida del reflejo vestibular-ocular puede ser un hallazgo temprano en los pacientes con DMJ. Todos los núcleos motores craneales relacionados con la ingestión están afectados, incluyendo el motor V, el facial, el ambiguo, el núcleo motor dorsal de X, el núcleo solitario y los núcleos asociados de la formación reticular. El sistema dopaminérgico del mesencéfalo (pars compacta de la sustancia negra y núcleo tegmental ventral) puede estar diezmado; el cuadro clínico de la MJD puede estar dominado por un síndrome acinético-rígido parecido al parkinsonismo en algunos pacientes. También se observa la pérdida de neuronas en el locus ceruleus norepinefrínico. En el sistema colinérgico, está afectada la pars compacta del núcleo pedunculopontino. Los núcleos que sirven al sistema auditivo están afectados, como lo demuestra el abandono de neuronas en los colículos inferiores, los núcleos lemniscales laterales, los núcleos olivares superiores y los núcleos cocleares (Rüb et al., 2008). Una serie de núcleos somatosensoriales del tronco encefálico están afectados de forma consistente y severa en todos los pacientes estudiados: los núcleos del trigémino, los núcleos grácil y cuneado, y los núcleos cuneados externos. Los tractos de materia blanca en el tronco cerebral que muestran daño tisular incluyen los lemniscos medial y lateral, el fascículo longitudinal medial y el cuerpo trapezoidal.
Las poblaciones de neuronas se reducen en los núcleos ventrolaterales talámicos, que reciben el flujo de salida cerebeloso. La pérdida de células en los núcleos talámicos ventral posterior somatosensorial y ventral posterior medial afectó al 80% y al 40% de los casos estudiados, respectivamente. Además, las estructuras talámicas relacionadas con la visión, como los núcleos lateral e inferior del pulvinar y el cuerpo geniculado lateral, están desprovistas de células. Sin embargo, la función visual aferente no está abiertamente alterada en los pacientes con MJD. Los núcleos reticulares talámicos GABAérgicos están afectados.
El bucle motor de los ganglios basales en el telencéfalo y el diencéfalo también muestra una patología consistente. Se pierden neuronas en el pálido, el núcleo subtalámico y los núcleos ventrales anteriores talámicos (Durr et al., 1996; Rüb et al., 2008). El globo pálido medial puede estar más afectado que el lateral (Durr et al., 1996; Kumada et al., 2000).
En la médula espinal, hay una pérdida consistente de células del cuerno anterior. Las células de la columna de Clarke se pierden con la pérdida asociada de los tractos espinocerebelosos. Los fascículos cuneado y grácil revelan una degeneración relacionada con la neuropatía sensorial y la pérdida de células de los ganglios de la raíz dorsal que se encuentran a menudo en la MJD. Se ha descrito la pérdida de células en la columna intermediolateral a pesar de que los pacientes no tenían una disautonomía importante (Durr et al., 1996). A menudo se observa una neuropatía periférica en la MJD y las biopsias de nervios han mostrado una pérdida de fibras tanto mielinizadas como no mielinizadas mediante morfometría (Lin y Soong, 2002).
La neocorteza cerebral, el cuerpo estriado, el sistema límbico, los principales sistemas colinérgicos y serotoninérgicos, incluidos los sistemas colinérgicos del cerebro anterior basal/limbico, el hipocampo, los núcleos magnocelulares del cerebro anterior basal, el hipotálamo, los núcleos del rafe, el núcleo habenular, las neuronas del cuerno dorsal y el córtex somatosensorial no están afectados (Rüb et al., 2007).
En resumen, existe una amplia correlación entre la neuropatología y los signos clínicos de la MJD. La ataxia parece estar más relacionada con la degeneración de los sistemas aferentes y eferentes cerebelosos, por ejemplo, en los núcleos pontinos y en las neuronas dentadas, que con el agotamiento de las células de Purkinje. También hay una implicación significativa de las vías somatosensoriales, que puede contribuir a la ataxia clínica. Además, un conjunto significativo de déficits clínicos está relacionado con las estructuras dañadas del tronco cerebral, como numerosos tipos de anomalías oculomotoras, la aparición temprana de un déficit vestibular y signos bulbares significativos, por ejemplo, mala tos y mala deglución. Los signos parkinsonianos y otros signos de los ganglios basales, como la distonía, pueden ser prominentes en la MJD; esto se correlaciona con las lesiones nigrales y estriadas descritas anteriormente. La amiotrofia y las fasciculaciones se relacionan con la patología de las células del asta anterior. Los signos de neuropatía periférica son secundarios a la pérdida de células ganglionares de la raíz dorsal y a la consiguiente pérdida de fibras nerviosas aferentes en los nervios periféricos. Cabe destacar que la patología de la MJD se ha descrito anteriormente como «atrofia espinopontina» y como degeneración estriatonigral autosómica dominante.