La patogénesis multifactorial de las enfermedades autoinmunes ha sido ampliamente confirmada; de hecho, varias evidencias subrayan la interacción entre factores genéticos y ambientales en la determinación del desarrollo de la autoinmunidad . La mayor proporción de concordancia entre gemelos monocigóticos en comparación con gemelos dicigóticos u otros hermanos confirmó el papel de los factores genéticos en la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes. Más recientemente, los estudios de asociación de todo el genoma han permitido identificar varios loci genéticos asociados no sólo con la susceptibilidad a la enfermedad, sino también con manifestaciones o resultados clínicos específicos . Las proteínas codificadas por los genes asociados a las enfermedades autoinmunes intervienen en varios mecanismos inflamatorios, como la presentación de antígenos, el interferón de tipo I, el receptor Toll-like y la señalización NF-κB, la función de las células B y T, la apoptosis y la eliminación de restos celulares y complejos inmunitarios . Las variantes genéticas podrían inducir modificaciones de las proteínas, en términos de tasa de producción y función, con posibles cambios en los procesos relacionados. Además, diferentes enfermedades autoinmunes están relacionadas con las mismas modificaciones genéticas, lo que sugiere una vía genética compartida para la pérdida de tolerancia y la inducción de la autoinmunidad.
El presente número especial incluye 2 revisiones y 12 artículos de investigación, centrados en aspectos relacionados con los factores genéticos en la determinación de la susceptibilidad y el fenotipo de las enfermedades autoinmunes. Curiosamente, además de las enfermedades autoinmunes clásicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES) y el síndrome de Sjögren (SjS), se han investigado otras, lo que hace que este número especial sea aún más intrigante. Considerando el amplio espectro de la genética y la autoinmunidad, se ha evaluado el papel de los alelos HLA-DRB1 en una gran cohorte de pacientes afectados por diferentes enfermedades autoinmunes, identificando asociaciones entre alelos específicos y diferentes enfermedades y la infrarrepresentación de HLA-DRB13 en todas las enfermedades evaluadas. Un trabajo muy reciente ha confirmado dicho papel del HLA-DRB13 mostrando que algunos alelos están asociados con la protección frente a la AR ACPA-positiva, pero no con una protección significativa frente a la ACPA en individuos sin AR. Estos datos indican que el HLA-DRB13 afecta principalmente a la aparición de la AR ACPA-positiva en individuos sin AR ACPA-positiva.
Además, el número especial incluye una interesante evaluación de la agregación familiar de parientes de primer grado, así como un análisis de segregación en familias que presentan enfermedades autoinmunes. La poliautoinmunidad y el síndrome autoinmune múltiple parecen ser rasgos dependientes, mientras que el sexo, la edad y la edad de inicio son factores interrelacionados que también influyen en la autoinmunidad.
Cinco estudios abordaron el papel de los factores genéticos en la susceptibilidad y los fenotipos del LES. En particular, se ha investigado la asociación entre los polimorfismos del gen de la subunidad pi del receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABRP), las enfermedades neurológicas y la susceptibilidad al LES, revelando diferencias significativas en cuanto a las frecuencias de los genotipos (rs929763, rs732157 y rs3805455) entre los pacientes con LES en comparación con el grupo de control. En este número se ha sugerido la primera evidencia del papel de los polimorfismos del elemento modulador de respuesta al AMP cíclico α (CREMα) en la susceptibilidad al LES. Las proteínas CREM son miembros de la superfamilia de proteínas de cremallera de leucina de los factores de transcripción nuclear y actúan como reguladores de la transducción de señales mediada por el AMPc. Partiendo de las evidencias que demuestran la sobreexpresión de CREMα en células T de pacientes con LES, SNPs específicos de CREMα (rs2295415, rs1057108) parecen estar asociados con la susceptibilidad al LES.
Los factores genéticos se asocian no sólo con la susceptibilidad al LES, sino también con fenotipos específicos de la enfermedad: los datos publicados hasta ahora derivan del análisis de pequeñas cohortes, lo que no permitió obtener resultados concluyentes. Sorprendentemente, la mayoría de los estudios publicados hasta ahora sobre esta vinculación se centraban en la influencia de los factores genéticos en la determinación de las manifestaciones renales. En este número especial, se ha sugerido una relación entre los SNPs de ATG5 y la nefritis lúpica, utilizando un nuevo enfoque de genética sistémica.
Además, la expansión de las células reguladoras B en los pacientes con LES es un tema intrigante. Este subconjunto celular, caracterizado por una alta expresión de IL-10, se encontró aumentado en pacientes con LES y en correlación con la actividad de la enfermedad. Este resultado sugiere que la expansión de estas células podría representar el intento de las respuestas inmunitarias reguladoras de mantener la autotolerancia y suprimir la actividad de la enfermedad del LES. Otras enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de órganos también se han relacionado con factores genéticos. La enfermedad de Sjögren se relacionó con variantes genéticas en el locus del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Además, también se han descrito variantes genéticas fuera del locus MHC, como las que implican a los genes de la vía del interferón tipo I, la señalización NF-κB, la función de las células B y T, y los procesos de metilación.
Dos estudios más evaluaron enfermedades autoinmunes pediátricas, como la artritis idiopática juvenil (AIJ) y la hepatitis autoinmune (HAI). Se sugirió una asociación entre el mal pronóstico de los pacientes con AIJ y el locus del gen TRAF1/C5, aunque se necesitan estudios más amplios para confirmar este resultado. Además, se ha evaluado el papel de los polimorfismos de IL-13, IL-4RA y HLA-DRB1 en la AIH tipo I, identificando una asociación con variantes genéticas específicas.
En otra enfermedad hepática, la colangitis esclerosante primaria (PSC), se ha estimado la expresión de la enzima sulfotransferasa 2A1 (SULT2A1), encontrando una modificación de la expresión de SULT2A1, probablemente relacionada con el deterioro de la hepatoprotección. Además, el análisis de miRNA sugirió un papel para miR-378a-5p en la expresión de SULT2A1.
Se ha investigado un gran número de SNPs en genes previamente asociados con la enfermedad autoinmune de la piel, la psoriasis en placas (PS), en una amplia población. La distinción entre la PS de tipo I (de aparición temprana, <40 años) y la de tipo II (de aparición tardía, ≥40 años) revela una asociación entre la aparición temprana y los polimorfismos de los genes CLMN, FBXL19, CCL4L, C17orf51, TYK2, IL-13, SLC22A4, CDKAL1 y HLA-B/MICA. Además, también se identificó una asociación significativa entre la edad de inicio y las variantes genéticas de PSORS6, TNF-, FCGR2A, TNFR1, CD226, HLA-C, TNFAIP3 y CCHCR1. Estos datos sugieren el papel de los factores genéticos en la determinación de la edad de inicio en pacientes con psoriasis en placas.
Se ha investigado la interacción entre la enfermedad y el polimorfismo del gen IL-6 y el HLA-B27 en otra enfermedad autoinmune específica de un órgano, la uveítis. Se ha identificado una frecuencia significativamente mayor del alelo menor para rs1800795 en pacientes con uveítis intermedia en comparación con los controles, lo que sugiere un papel de la IL-6 como objetivo terapéutico en pacientes con uveítis asociada a HLA-B27. Por último, pero no por ello menos importante, se realizó un estudio sobre 235 probandos de hemocromatosis, que demostró la presencia de afecciones autoinmunes en un alto porcentaje de sujetos, siendo la tiroiditis de Hashimoto la más prevalente. Cabe destacar que el riesgo de autoinmunidad en este escenario no se asoció a ningún haplotipo HLA.
En conclusión, el presente número especial añade datos interesantes sobre los factores genéticos asociados a diferentes enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de órganos, evaluando el impacto genético tanto en la susceptibilidad a la enfermedad como en los fenotipos de la misma. Es evidente que se necesitan urgentemente más estudios que utilicen grandes cohortes que amplíen nuestros conocimientos, ya que en la actualidad se estima que sólo se ha identificado alrededor del 15% de los factores genéticos que contribuyen a la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes. Por otra parte, además de los estudios de asociación genética, deberían realizarse análisis funcionales destinados a desvelar el papel mecánico de cada factor. Las nuevas técnicas, como los estudios de secuenciación de nueva generación, contribuirán a ampliar nuestra comprensión de las bases genéticas de la autoinmunidad.
Fulvia Ceccarelli
Nancy Agmon-Levin
Carlo Perricone