Función del órgano vomeronasal humano: Una revisión crítica de los mejores y peores casos

Abstract

El órgano vomeronasal humano (OVN) ha sido objeto de cierto interés en la literatura científica y de considerables especulaciones en la literatura de divulgación científica. Una función para el OVN humano ha sido tanto desestimada con ridiculez como proferida con convicción. Esta cuestión de la función del OVN se ha vinculado innecesariamente a la cuestión separada de si existe algún lugar para la comunicación de feromonas entre los humanos, un tema que a su vez está empantanado en definiciones conflictivas. Esta revisión es un intento de sopesar las pruebas a favor y en contra de la función del OVN en el ser humano, de disociar esta cuestión de la de la comunicación con feromonas y, por último, de ofrecer una definición práctica de «feromona». Es necesario realizar más trabajos experimentales para resolver las pruebas contradictorias a favor y en contra de la función de los OVNIs humanos, pero parece que la comunicación química se produce entre los seres humanos. Sin embargo, varios ejemplos citados en la bibliografía no se ajustan a la definición propuesta para la comunicación por feromonas: «sustancias químicas liberadas por un miembro de una especie como comunicación con otro miembro, en beneficio mutuo».

Introducción

El órgano vomeronasal (OVN) es el órgano sensorial periférico del sistema olfativo accesorio. Los órganos emparejados se encuentran en la base del tabique nasal o en el paladar en la mayoría de los anfibios, reptiles y mamíferos. Existen numerosos ejemplos de participación del vomeronasal en la comunicación química, aunque la comunicación con feromonas no es competencia exclusiva del sistema vomeronasal. El aumento de la hormona luteinizante y de la testosterona en suero cuando los ratones y hámsters macho son expuestos a estímulos quimiosensoriales de las hembras parece ser absolutamente dependiente de la integridad vomeronasal (Coquelin et al., 1984; Pfeiffer y Johnston, 1994). La inducción del crecimiento uterino y del celo en las hembras de topillo de las praderas, que normalmente resulta de la exposición a los machos, también depende de un OVN intacto (Tubbiola y Wysocki, 1997). Hay otros numerosos comportamientos y respuestas fisiológicas en los que contribuyen tanto las entradas vomeronasales como las olfativas (Wysocki y Meredith, 1987; Johnston, 1998) y algunos en los que el sistema olfativo principal parece ser crítico (ver más abajo). En algunas especies no mamíferas, por ejemplo en las serpientes, la quimiorrecepción vomeronasal puede utilizarse para rastrear a las presas (Halpern, 1987), lo cual es poco probable que sea una función de feromonas. No se ha investigado a fondo si los sistemas vomeronasales de los mamíferos tienen alguna función de comunicación no social similar. En los seres humanos ha habido una larga disputa sobre si existe un OVN en los adultos. Recientes observaciones endoscópicas y microscópicas sugieren que existe un órgano en al menos un lado en la mayoría de los adultos. Esta revisión investiga su función.

Descripción: evidencia anatómica, de desarrollo y genética

Estructura

La existencia de un OVN en el embrión humano similar a los OVN de otras especies es indiscutible (Boehm y Gasser, 1993). Contiene células bipolares similares a las neuronas sensoriales vomeronasales en desarrollo de otras especies y también genera células productoras de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) como en otras especies (Boehm et al., 1994; Kajer y Fischer Hansen, 1996). Estos autores mostraron que la estructura se simplifica más tarde en el desarrollo. Estos últimos no pudieron encontrar ninguna estructura VNO en etapas posteriores (19 semanas), aunque otros han mostrado un VNO simplificado pero claro que sigue aumentando de tamaño hasta al menos 30 semanas (Bohm y Gasser, 1993; Smith et al., 1997). Numerosos informes sobre una estructura identificada como el OVN en el tabique nasal en humanos adultos coinciden en que se trata de un divertículo de terminación ciega en la mucosa septal que se abre a través de una depresión (la fosa del OVN) en la cavidad nasal a ∼2 cm de la fosa nasal. La ubicación de esta estructura coincide con la del OVN en los embriones (Trotier et al., 2000) y tiene una forma simplificada similar, sin grandes vasos sanguíneos, senos cavernosos ni cartílago de soporte. La estructura se reporta al menos unilateralmente en el 90% o más de los sujetos en algunos informes o en el 50% o menos en otros informes. Trotier et al. han demostrado recientemente que el aspecto endoscópico de la fosa del OVN puede variar, siendo inequívoco en una inspección e invisible en otra posterior, o viceversa (Trotier et al., 2000). Por tanto, el porcentaje real de individuos con al menos una fosa del OVN puede estar subestimado en muchos estudios. Trotier et al. estiman en ∼92% la evidencia de al menos una fosa de OVN en sujetos sin cirugía septal examinados varias veces, pero un número sustancialmente menor después de la cirugía septal (Trotier et al., 2000). La cirugía septal estándar puede eliminar los OVN y existen informes anecdóticos sobre los efectos adversos de la eliminación de los vomeronas, pero no hay ningún estudio sistemático. En estudios histológicos realizados en cadáveres o en tejido septal extirpado durante la cirugía nasal, varios autores (Moran et al., 1991; Johnson et al., 1994; Trotier et al., 2000) describen un tubo de terminación ciega revestido en todos sus lados por un epitelio pseudoestratificado y con glándulas submucosas asociadas. Parece muy probable que esta estructura sea el remanente humano adulto del órgano vomeronasal. El uso de la palabra órgano en este contexto no presupone una función.

El mejor caso: La gran mayoría de los adultos humanos tienen un OVN.

El peor caso: Existe un divertículo del epitelio nasal que resulta estar situado de forma notablemente consistente en la posición esperada del OVN.

Opinión: Existe un OVN humano adulto.

Microanatomía

El epitelio que recubre el OVN humano es diferente al de los OVN de otras especies y al del epitelio olfativo o respiratorio de los humanos (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). Hay muchas células alargadas que presentan una superficie microvillar al lumen del órgano, pero la mayoría no son similares a los órganos sensoriales vomeronasales (VSN) microvillares de otras especies. No se ha demostrado que tengan axones que salgan del epitelio ni que hagan contacto sináptico con los axones del epitelio, por lo que, si son quimiosensibles, no tienen una forma obvia de comunicación con el cerebro.

Dos estudios del epitelio vomeronasal humano adulto han informado de la presencia de células bipolares que se asemejan a los VSN encontrados en otras especies y en embriones humanos tempranos. Estas células contienen sustancias marcadoras características de las células neurales. Takami et al. y Trotier et al. encontraron tinción de enolasa específica para neuronas (NSE) en estas células (Takami et al., 1993; Trotier et al., 2000). De ambos informes se desprende que el número de estas células es pequeño: ∼4 por 100 μm de superficie epitelial (Takami et al., 1993) o menos (Trotier et al., 2000). Tampoco se encontró la tinción de la proteína marcadora olfativa (OMP) característica de los VSN de todas las demás especies estudiadas. Nadie ha podido demostrar que estas células similares al VSN en el OVN humano adulto se estrechen para formar axones en sus extremos basales. Se observan axones en el epitelio (Stensaas et al., 1991), pero no en continuidad o en contacto sináptico con las células epiteliales. Se informa de la existencia de haces de axones en la submucosa (Stensaas et al., 1991), pero no parecen surgir de haces de axones que penetren en la lámina propia del mismo modo que en los epitelios vomeronasales de otras especies. Además, el hecho de que unas pocas células VNO humanas muestren un parecido morfológico con las VSN no excluye la quimiosensibilidad en otros tipos de células. El epitelio vomeronasal humano difiere en apariencia de los epitelios sensoriales y no sensoriales de los OVN de otras especies y del epitelio «respiratorio» nasal (Moran et al., 1991; Stensaas et al., 1991). La función de las células no es evidente a partir de su morfología. Sin embargo, la ausencia de OMP y de cualquier informe sobre genes putativos de receptores vomeronasales (véase más adelante) significa que cualquiera de estas células es bastante diferente de los VSN conocidos en otras especies.

El mejor caso: El OVN humano contiene células que se asemejan a las neuronas sensoriales, aunque éstas no muestran muchas de las otras características de los NVN de otras especies y no se han identificado axones. (Especulativo) Es posible que otras células sean quimiosensibles, aunque no hay pruebas de ello en la morfología o los patrones de tinción característicos de ningún otro tipo de célula.

El peor caso: El OVN humano carece de neuronas que muestren las características de los NVN de otras especies y carece de otras células con axones claros que salgan del epitelio vomeronasal.

Opinión: No hay neuronas sensoriales evidentes.

Expresión de genes de receptores potentes

Las pruebas recientes (Dulac y Axel, 1995; Herrada y Dulac, 1997; Matsunami y Buck, 1997; Ryba y Tirrindelli, 1997) sugieren que las especies de mamíferos con OVN funcionales expresan dos familias de genes (V1R y V2R) que parecen codificar proteínas de membrana de «siete dominios transmembrana» que se cree que son las propias moléculas quimiorreceptoras. Estos genes se expresan en los VSN y son similares en su aparente organización transmembrana a los genes de los receptores olfativos (Buck y Axel, 1991), pero difieren en gran parte de su secuencia de ADN. Estos genes fueron etiquetados como «genes putativos de receptores de feromonas», aunque en el momento de su descubrimiento las pruebas de que podían codificar moléculas de receptores de feromonas eran tenues. Su expresión en el epitelio vomeronasal no es una garantía: algunas feromonas son claramente detectadas por el sistema olfativo principal (véase más adelante) y no se han investigado las posibles funciones no feromónicas del sistema vomeronasal (como en las serpientes). Recientemente, Leinders-Zufall et al. mostraron respuestas fisiológicas en los SVN de los ratones a sustancias consideradas feromonas en esa especie (Leinders-Zufall et al., 2000). Las neuronas que respondían se encontraban en la zona apical del epitelio vomeronasal, donde la mayoría de las neuronas parecen expresar miembros de la clase V1R de genes putativos del receptor vomeronasal. Se trata de la mejor prueba hasta ahora de que algunos miembros de esta familia de genes podrían ser receptores de feromonas. Las neuronas eran extremadamente sensibles y altamente selectivas, características que hemos llegado a esperar para las neuronas receptoras de feromonas en los insectos. Las respuestas eléctricas a la orina de las VSN (Holy et al., 2000) proporcionan algunas pruebas de apoyo, pero este informe no aborda las cuestiones de qué tipos de neuronas sensoriales responden ni qué componentes de la orina son estimulantes.

Genes similares a los genes del receptor vomeronasal también están presentes en el genoma humano. Los encontrados en las primeras búsquedas en el genoma son claramente pseudogenes (Dulac y Axel, 1995; Herrada y Dulac, 1997), es decir, tienen defectos en su secuencia que impedirían la transcripción y traducción de la esperada proteína transmembrana. No se han investigado en detalle todas las secuencias humanas relacionadas con los genes de los receptores vomeronasales, por lo que esta evidencia negativa debe considerarse con cierta precaución. También se ha informado de que alrededor del 70% de los genes de receptores olfativos conocidos son pseudogenes en humanos (Rouquier et al., 1998), aunque en informes más recientes se informa de un porcentaje menor (Lane et al., 2000), y los humanos siguen teniendo un sentido del olfato útil e importante. En un artículo reciente, Rodríguez y otros informaron del descubrimiento de un gen humano no detectado anteriormente y estrechamente relacionado con la familia V1R en roedores (Rodríguez y otros, 2000). No se informó de si se expresa en el epitelio vomeronasal humano, pero sí en el epitelio olfativo principal. Del argumento anterior debería quedar claro que la localización de su expresión no excluye una función de detector de feromonas. Sin embargo, su relación con los genes vomeronasales de los animales no es una buena prueba de dicha función y no arroja ninguna luz sobre la cuestión de la función vomeronasal humana. Si se detecta la expresión de uno de estos genes en el epitelio vomeronasal humano, será interesante saber si se expresa en las células que se parecen a las VSN sin axón o en uno de los otros tipos de células. En cualquiera de los dos casos, un esfuerzo renovado para determinar si existe alguna conexión con el cerebro sería fundamental para cualquier hipótesis sobre la función.

El mejor caso: La expresión en el epitelio olfativo humano de un gen relacionado con los que se expresan en los VSN de los animales plantea la posibilidad de que se descubran otros genes nuevos que se expresen en las células vomeronasales humanas. También existe la posibilidad de que las neuronas situadas en el epitelio olfativo principal de los humanos hayan asumido funciones asignadas a los VSN de los roedores.

El peor caso: El receptor codificado por el gen expresado de la familia de genes vomeronasales podría unirse a un olor habitual en los humanos o a una sustancia que es una feromona en otras especies pero no en los humanos. No hay pruebas de que el producto proteico del gen, si lo hay, se exprese en la membrana de la superficie apical en un lugar accesible a los estímulos externos.

Opinión: El gen recién descubierto no nos dice nada sobre la función vomeronasal humana. Llamar a estos genes receptores putativos de feromonas es especulativo.

Conectividad

En roedores y otras especies con OVNs bien desarrollados los axones de los VSNs pasan en haces a un bulbo olfativo accesorio (AOB) de estructura característica. No hay rastro de esta estructura en los humanos adultos (Humphrey 1940; Meisami y Bhatnagar, 1998), aunque está presente en el feto (Chuah y Zeng, 1987), y generalmente se informa de su ausencia en los monos rhesus y otros primates del viejo mundo (Wysocki, 1979; Stephan et al., 1982). Es posible que un bulbo accesorio pase desapercibido o sea identificado erróneamente. El AOB de los carnívoros mustélidos (hurón y turón) se ha descrito como ausente (Jawlowski, 1956) o grande (Dennis y Kerr, 1969), pero trabajos recientes en hurones muestran un AOB pequeño, con una ubicación algo diferente a la de los roedores (Kelliher et al., 1997) (K.R. Kelliher et al., resultados no publicados). El estiramiento que se produce durante el desarrollo en los bulbos y pedúnculos olfatorios de los primates superiores podría distorsionar cualquier AOB pequeño que existiera, aunque un AOB normal está presente en los primates del nuevo mundo y en los prosimios (Evans y Schilling, 1995). Una búsqueda explícita de tal estructura en humanos no la ha encontrado (Meisami y Bhatnagar, 1998).

Los mejores candidatos a VSNs, los que expresan NSE, no han sido rastreados en conectividad con los axones y tampoco lo han hecho otras células del OVN humano. Un marcador característico de los haces de axones, la proteína S100, expresada en las células gliales que rodean a los axones, no fue observada en el epitelio del OVN humano ni en sus proximidades por Trotier et al. (Trotier et al., 2000). No está claro si unos pocos axones aislados podrían pasar desapercibidos con este método. Hay axones dentro del VNO humano y haces de axones envueltos por células de Schwann subyacentes (Stensaas et al., 1991; Jahnke y Merker, 2000), por lo que resulta algo sorprendente que Trotier et al. no encontró expresión de S100 cerca del OVN (Trotier et al., 2000). Muchos de los axones de esta región pertenecen a otros sistemas bien conocidos de la cavidad nasal, los sistemas trigeminal, autonómico y nervus terminalis. El sistema trigeminal incluye nervios somatosensoriales y quimiosensoriales generales, la mayoría o todos los cuales pueden ser nociceptivos (Thurauf et al., 1993). Los haces nerviosos del sistema nervioso autónomo controlan los vasos sanguíneos y las glándulas. El nervus terminalis (Brookover, 1914; Pearson, 1941) conecta de forma característica el OVN y el cerebro en el feto y persiste claramente en los adultos humanos (Brookover, 1914). El nervio parece ser la vía de migración de las neuronas de la LHRH (GnRH) hacia el cerebro desde el epitelio olfativo/vomeronasal en una fase temprana del desarrollo, tanto en humanos como en otras especies (Schwanzel-Fukuda y Pfaff, 1989; Ronkliev y Resko, 1990; Boehm et al., 1994). Su persistencia en los adultos sugiere alguna función continua, al igual que su estructura interna en las especies donde es más prominente (White y Meredith, 1995). No hay pruebas de que este nervio sea quimiosensor o de que el nervio terminalis humano lleve los axones de los VSN (aunque los dos van juntos en la mayoría de los mamíferos), pero puede inervar el epitelio vomeronasal (Witkin y Silverman, 1983; Wirsig y Leonard, 1986).

Mejor caso: (Especulativo) Si hay VSN en el OVN humano sus axones podrían llegar al cerebro solos o en pequeños haces que expresen niveles indetectables de proteína S100. El equivalente del AOB podría estar presente si se distorsiona durante el desarrollo normal de manera que sea irreconocible como una estructura separada.

El peor caso: No hay evidencia de conexiones nervio-axón entre ninguna célula posiblemente sensorial en el OVN y el cerebro y no hay evidencia de un AOB.

Opinión: Este es uno de los grandes obstáculos para la hipótesis de la función del OVN humano.

¿Pruebas positivas?

Ninguna de las especulaciones sobre las neuronas quimiosensoras vomeronas valdría mucho la pena si no hubiera algunas pruebas positivas de una función quimiosensorial no olfativa y no trigeminal localizada en la región del OVN humano. Estas pruebas proceden casi exclusivamente del trabajo de Monti-Bloch y sus colegas. Ellos informan de una respuesta electrofisiológica a la aplicación de pequeñas cantidades de sustancias químicas esteroides confinadas en la región del OVN. Debido a que estos estudios están apoyados en parte por empresas con un interés comercial en explotar los hallazgos, los resultados son ampliamente descartados por la comunidad académica. Sin embargo, deben ser evaluados por sus méritos. No hay ningún error grave en la metodología que resulte evidente en los documentos publicados, por lo que hay que tomarlos en serio. También hay pruebas en estos informes de una respuesta fisiológica sistémica a esta estimulación y, aunque las pruebas anecdóticas sugieren que no hay una respuesta consciente en sujetos humanos despiertos, hay pruebas de una alteración del estado de ánimo. La evidencia fisiológica se evalúa críticamente en la siguiente sección; la evidencia conductual se considera más adelante.

Fisiología

Si se van a atribuir respuestas fisiológicas a la estimulación química del OVN, debe haber confianza en que los estímulos se limitaron realmente al OVN. Dado que no existe un criterio independiente para las sustancias químicas que estimulan los SVN, la naturaleza del estímulo no es un garante de la estimulación de los SVN. Los únicos intentos publicados de registrar respuestas a estímulos aplicados selectivamente al OVN humano proceden de Monti-Bloch y sus colegas. Se han descrito tres tipos de respuestas, respuestas eléctricas locales, respuestas de células aisladas y respuestas sistémicas. El primer tipo de respuesta es un potencial eléctrico negativo local, denominado «electrovomeronasograma» (EVG) (Monti-Bloch y Grosser, 1991), registrado en la región de la fosa del OVN en sujetos humanos despiertos. Se denomina así por analogía con el electroolfactograma (EOG) que puede registrarse desde la superficie del epitelio olfativo en respuesta a la estimulación de olores (Ottoson, 1956; Getchell y Getchell, 1987). Los estímulos probados para obtener una respuesta EVG incluían esteroides supuestamente similares a las sustancias químicas extraídas de la piel humana, incluyendo androstadienones y compuestos estratetraeniles, así como olores convencionales. Los esteroides provocaron respuestas EVG claras, pero los olores convencionales no. En ambos casos, los estímulos se administraron directamente a la fosa del OVN a través del interior de un par de tubos concéntricos, el exterior de los cuales se utilizó para eliminar el exceso de estímulo y evitar su propagación a otras zonas de la nariz. En los experimentos de control, el mismo estimulador se dirigió a lugares sucesivamente más alejados de la fosa, lo que dio lugar a un descenso de la amplitud de la EVG hasta niveles indetectables a poca distancia (Monti-Bloch y Grosser, 1991). Estos resultados se interpretan como una muestra de que la quimiosensibilidad está restringida a la fosa y que el estímulo está restringido a una pequeña región cerca de la punta del estimulador. El mismo estimulador dirigido al epitelio olfativo permitió que los olores convencionales provocaran una EOG. Varios esteroides eficaces para generar una EVG del OVN no produjeron una respuesta EOG del epitelio olfativo. En general, los sujetos no informaron de ninguna sensación por la estimulación química directa del OVN, incluso cuando se registró una EVG, pero informaron de una sensación de olor cuando se provocó una EOG. Los autores concluyeron que la EVG era el potencial receptor sumado de muchos VSN que respondían al estímulo. Hay problemas con esta interpretación (véase más adelante), pero parece haber algún proceso localizado en la fosa del OVN o cerca de ella que produce, selectivamente, una respuesta eléctrica a pequeñas cantidades de algunas sustancias químicas. Se ha sugerido el nombre de «vomeropherina» para las sustancias químicas que provocan esta respuesta y como término general para las sustancias que estimulan el OVN en cualquier especie (Berliner et al., 1996). Hasta el momento, no existen otras características distintivas para dichas sustancias químicas.

Como segundo tipo de respuesta, Monti Bloch et al. también han comunicado pruebas preliminares de que las células bipolares aspiradas de la fosa del OVN humano muestran una respuesta eléctrica a algunas «vomeropherinas» (Monti-Bloch et al., 1998b). Estos son los esteroides que estimulan la EVG, relacionados con las sustancias químicas de la piel que este grupo ha propuesto como feromonas humanas. Estos experimentos no se han publicado en un informe completo. En vista de la extrema escasez de células bipolares vomeronasales humanas que expresan NSE, parece poco probable que éstas sean las células implicadas. Si este informe inicial se confirma, puede arrojar luz sobre otras células que contribuyen a las respuestas a la EVG. Sin embargo, como se ha comentado anteriormente, cualquier respuesta local del OVN debe ser comunicada al cerebro antes de que se establezca una vía de comunicación sensorial.

Aunque no se ha demostrado ninguna conexión anatómica, Monti-Bloch et al. deducen una conexión fisiológica con el cerebro porque la entrega de estímulos a la fosa del OVN provocó varias respuestas sistémicas (Monti-Bloch y Grosser, 1991, 1998a,b). Estas incluyen cambios en la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca, cambios pequeños pero significativos en los niveles hormonales (Monti-Bloch y otros, 1998a) y algunos cambios en el estado de ánimo (Grosser y otros, 2000). Es importante señalar que estas respuestas sistémicas se obtuvieron con el mismo estimulador utilizado para las grabaciones de EVG, que limita el estímulo a la fosa del OVN. Otros estudios (Berliner et al., 1996) utilizaron un tipo diferente de estimulador que no se describió en detalle y para el que no hubo experimentos de control para determinar la propagación del estímulo. Por lo tanto, no está claro en estos experimentos que los estímulos se limitaran a la región del OVN. Además, la administración repetida del estímulo durante un periodo prolongado haría más probable la estimulación de bajo nivel de otros sistemas sensoriales nasales o la absorción sistémica de las sustancias químicas del estímulo. Los cambios hormonales provocados por las sustancias químicas esteroideas en estos estudios no constituyen una prueba de la existencia de una conexión fisiológica entre la región del OVN y el cerebro y no proporcionan ninguna prueba de la función del OVN.

Mecanismos fisiológicos

Fuentes del EOG

Según se afirma, el potencial negativo lento registrado en la fosa del OVN es la suma de los potenciales generados por muchas neuronas sensoriales que responden a la estimulación química. Para el EOG, un potencial negativo similar registrado desde el epitelio olfativo, esta es una explicación razonable. Hay entre cientos y miles de neuronas sensoriales olfativas cerca del electrodo, cada una de las cuales contribuye con una cantidad ínfima de corriente. Si los generadores de corriente en el sistema vomeronasal humano son las células bipolares NSE-positivas (su falta de axones demostrables no las descalifica como generadores locales de corriente) es difícil explicar el tamaño del EVG registrado.

Comparación con el EOG

En las neuronas sensoriales olfativas los canales de transducción se abren en respuesta a los olores produciendo un flujo de carga positiva hacia los extremos apicales de las células. Hay un flujo igual de carga hacia fuera de estas células en las profundidades del epitelio. El circuito eléctrico se completa con la corriente que fluye extracelularmente desde las profundidades hasta la superficie. La caída de tensión a lo largo de este recorrido de la corriente a través de la resistencia extracelular produce una diferencia de potencial, registrable extracelularmente, entre la superficie (negativa) y las profundidades (positiva). Cada célula que responde produce una corriente diminuta y, por lo tanto, una diferencia de potencial diminuta, pero muchas células orientadas en la misma dirección y activadas juntas suman sus corrientes y generan una diferencia de potencial correspondientemente mayor entre las profundidades y la superficie. Un electrodo de superficie EOG convencional registra parte de esta diferencia de potencial debido a la pequeña corriente que fluye en un largo camino a través de los tejidos conductores de la cabeza y pasa por el electrodo de referencia del circuito de registro. Sin embargo, la mayor parte de la corriente pasa directamente a través del espesor del epitelio, a través del espacio extracelular y de las células inactivas. En el VNO lleno de líquido, la corriente puede pasar fácilmente de una región de células activas a una región inactiva. Cuando hay muy pocas células activas, especialmente si están muy espaciadas, hay muchas vías transepiteliales para la corriente. La resistencia es baja y se desarrolla poco potencial. En el caso del OVN humano se ha informado de hasta una putativa neurona sensorial por sección (Trotier et al., 2000), aunque aparentemente no examinaron todas las secciones. La ubicación precisa del electrodo de registro en los experimentos de registro del EVG no está bien descrita, pero es probable que su volumen de registro efectivo esté sesgado hacia las regiones cercanas a la apertura (fosa del OVN). A menos que hubiera una acumulación densa no observada previamente de las células bipolares cerca de la apertura del órgano, la probabilidad de registrar un «EVG» detectable de estas células es muy pequeña.

Artifactos potenciales

Las explicaciones alternativas para una respuesta eléctrica del EVG químicamente selectiva incluyen los artefactos fisicoquímicos, los potenciales biológicos no neuronales, como las respuestas secretoras o vasomotoras, y, finalmente, otras células nerviosas o fibras nerviosas.

Artifactos fisicoquímicos. Estos pueden generarse fácilmente en un sistema en el que se utiliza un electrodo metálico desnudo para registrar los potenciales de la superficie de la mucosa. En un electrodo metálico desnudo en contacto con la superficie mucosa del epitelio se desarrolla un potencial de unión de corriente continua constante debido a la polarización. Cualquier movimiento relativo, por ejemplo por transitorios de presión durante la estimulación con un vapor químico, cambiará la resistencia entre el electrodo y la mucosa, causando una mayor o menor proporción del potencial de unión que será visto por el sistema de registro. Este cambio aparecería como una señal eléctrica dependiente del estímulo. Sin embargo, las grabaciones de la EVG de las que se ha informado utilizan un electrodo «no polarizable» de plata/cloruro de plata (Monti-Bloch y Grosser, 1991; Monti-Bloch et al., 1998b), que casi no debería generar potencial de unión. Los artefactos resultantes de los cambios en el acoplamiento electrodo-moco podrían producirse si los potenciales de CC surgieran en otra parte del circuito de registro. Sin embargo, estos tipos de artefactos mecánicos no dependerían, por lo general, de la especie química del estímulo, mientras que la amplitud y el curso temporal de los registros del EVG dependen de la sustancia química utilizada como estímulo (Monti-Bloch y Grosser, 1991). Podrían registrarse diferentes potenciales para diferentes estímulos si el acoplamiento entre el electrodo y la mucosa cambiara entre los estímulos, por ejemplo cuando el experimentador ajustara la posición del electrodo o si se produjera un secado de la mucosa con el paso del tiempo. Sin embargo, es difícil imaginar que este tipo de cambios puedan producir diferencias consistentes entre las sustancias químicas por casualidad, especialmente si los estímulos se repiten en orden aleatorio, como debería ser para un experimento de este tipo. Los informes publicados no dan suficientes detalles para juzgar si esto se hizo. También pueden producirse artefactos eléctricos dependientes de las especies químicas en otras dos circunstancias: si las sustancias químicas del estímulo se adsorben en los electrodos metálicos creando potenciales de superficie transitorios o si las propiedades conductoras de algunos estímulos cambian la resistencia eléctrica del tejido circundante. En los registros de EOG se puede utilizar un puente de agar/salina no metálico para evitar el primer problema, pero su mayor tamaño puede haber impedido su uso para los registros de EVG. En cualquier caso, las cantidades muy pequeñas de los productos químicos utilizados en los experimentos de EVG publicados no se espera que tengan grandes efectos de este tipo. Por lo tanto, en general, los artefactos fisicoquímicos parecen poco probables como explicación de las grabaciones EVG publicadas.

Potenciales biológicos no neuronales. Estos tienen varias fuentes posibles. Los potenciales secretores se generan cuando las células de la glándula secretan su contenido. Esto puede ocurrir en respuesta a una irritación local, a una respuesta neural, que luego activa la glándula, o, posiblemente, a través de moléculas receptoras expresadas en la superficie de las propias células de la glándula. Hay muchas glándulas alrededor del OVN humano y muchas de ellas desembocan en el lumen del OVN (Trotier et al., 2000). Los potenciales secretores pueden contribuir al EOG registrado en la mucosa olfativa (Okano y Takagi, 1974) y pueden contribuir al EVG. La dilatación de los vasos sanguíneos también puede generar un potencial a partir de la acción del músculo liso o puede modular un potencial preexistente debido a cambios en la resistencia del tejido. Algunas sustancias químicas que entran en la nariz provocan una respuesta inmunitaria de los mastocitos y otras células de la mucosa (Suzuki et al., 1999). Otras sustancias pueden desencadenar procesos de descomposición metabólica (Gu et al., 1999). Cualquiera de estos procesos podría provocar la secreción de moco o la dilatación de los vasos sanguíneos locales, debido a la liberación de citoquinas (moléculas mensajeras extracelulares de corto alcance) de las células activadas. Los estímulos químicos que activan las terminaciones nerviosas nociceptivas también desencadenan una serie de reacciones locales debido a la liberación de sustancia P y otras citoquinas desde las terminaciones nerviosas (Suzuki et al., 1999). Los efectos incluyen la secreción y la dilatación de los vasos sanguíneos. La mucosa nasal suele ser rica en todos estos mecanismos.

Se ha informado de que la EVG (de nuevo sin detalles experimentales) no se elimina con lidocaína tópica, un anestésico local, ni con atropina, un antagonista colinérgico autonómico (Monti-Bloch et al., 1998b). Ninguno de los procesos descritos anteriormente implica necesariamente potenciales de acción nerviosa, por lo que no se eliminaría bloqueando la transmisión nerviosa con anestésicos locales. Se esperaría que la atropina bloqueara algunas respuestas secretoras reflejas y alguna vasodilatación, pero muchas funciones autonómicas, incluida la vasodilatación en el OVN (hámster) (Meredith y O’Connell, 1979), no son sensibles a la atropina. Cualquier potencial generado por cualquiera de estos mecanismos tendría que ser bastante rápido para ser responsable de los EVG observados. Esto (y la insensibilidad de los EVG a los anestésicos locales) probablemente descartaría una secreción refleja o una respuesta vasomotora que dependiera de la transmisión al SNC y de vuelta. Los cambios reflejos del flujo sanguíneo en respuesta a los irritantes nasales son claramente demasiado lentos (véase más adelante). Los cambios reflejos debidos a la liberación de citocinas siguen siendo una posibilidad.

Respuestas neurales. Las sustancias químicas irritantes que estimulan las terminaciones nerviosas quimiorreceptoras del sistema trigeminal nasal producen un potencial de neurograma, detectable en amplias zonas del tabique nasal, que se correlaciona con las sensaciones de dolor (Kobal, 1985; Hummel et al., 1996). El potencial se ve fuertemente reducido por los anestésicos locales, lo que sugiere la participación de los canales de sodio activados por voltaje, y (en las ratas) por la capsaicina, lo que sugiere la participación de pequeñas terminaciones nerviosas, probablemente nociceptivas. El potencial precede claramente a los cambios en el flujo sanguíneo (Thurauf et al., 1993). No está claro si este potencial se genera por la propagación de los potenciales de acción, por la despolarización de las terminaciones nerviosas o si es consecuencia de la rápida acción local de las citocinas. No se sabe si un potencial similar contribuye al EVG, aunque cualquier contribución de la generación de potenciales de acción (u otra función de canales de sodio activados por voltaje) parece descartada por la insensibilidad del EVG a los anestésicos locales. El otro sistema neural en esta región de la nariz que es candidato a ser la fuente del EVG es el nervus terminalis. El sistema terminalis se concentra en la región del OVN y se ha sugerido que es quimiosensorial, pero no se ha demostrado que lo sea (Meredith y White, 1987; Fujita et al., 1991). Existe una densidad razonablemente alta de axones no mielinizados en la mucosa por debajo y cerca del OVN humano (Stensaas et al., 1991; Jahnke y Merker, 2000), algunos de los cuales podrían ser las ramas terminales no mielinizadas de las fibras nerviosas del trigémino o de las fibras terminales, que generalmente tampoco están mielinizadas. La despolarización de las fibras nerviosas, especialmente de las fibras muy finas, genera poco potencial extracelular. Si las fibras estuvieran en alta densidad y todas orientadas en la misma dirección podrían ser capaces de producir un potencial detectable en la superficie de la mucosa. En la mucosa nasal se han descrito haces que contienen hasta 200 fibras nerviosas, pero no se limitan a la región del OVN (Cauna et al., 1969) y lo más probable es que sean terminaciones del trigémino. Podría ser necesario más de un haz de este tipo para generar un potencial detectable, especialmente si las fibras no respondieran todas juntas. Cauna et al. no informaron de la densidad global de estos haces por unidad de superficie de la mucosa y se desconoce por completo su sensibilidad química, si es que existe. En general, las terminaciones de las fibras nerviosas parecen poco probables como generadoras de un potencial como el EVG. Sin embargo, la respuesta del trigémino a los irritantes muestra que un sistema cuyos únicos componentes periféricos parecen ser terminaciones nerviosas libres puede generar un potencial de superficie, aunque no necesariamente por la suma de potenciales nerviosos individuales por sí solos. Se sabe que las terminaciones nerviosas nociceptivas periféricas que son sensibles a la capsaicina, como el potencial trigeminal, liberan sustancia P, prostaglandinas y posiblemente otras citoquinas (Devor, 1991). Las acciones de estas sustancias en los tejidos circundantes podrían contribuir a la respuesta observada. Si se descubriera que la EVG es generada por algunas de las terminaciones nerviosas visibles en la mucosa, también habría que considerar un proceso de ese tipo para el potencial EVG.

Resumen: respuestas eléctricas

Es evidente que podrían generarse potenciales dependientes de especies químicas en la vecindad del OVN por mecanismos no vomeronasales. Algunos de ellos se descartan por la naturaleza de la respuesta EVG o por los controles en los experimentos publicados, aunque algunos controles importantes no se describen en detalle. Las terminaciones nerviosas del trigémino y los componentes del sistema inmunitario están distribuidos por toda la nariz, por lo que las respuestas de estos sistemas no deberían limitarse a la región del OVN. Las glándulas están localizadas en la nariz, incluso en el OVN (Stensaas et al., 1991; Trotier et al., 2000). Los potenciales de electroneurograma similares a los del sistema trigeminal también podrían aparecer más localizados si hubiera una concentración de terminaciones nerviosas en el OVN o cerca de él. Las contribuciones del propio potencial del trigémino parecen poco probables porque tiene una susceptibilidad diferente a los anestésicos locales y porque el sistema del trigémino responde ciertamente a las sustancias químicas irritantes en un área más amplia. Las terminaciones del nervus terminalis están localizadas en el OVN, pero su quimiosensibilidad es cuestionable. El informe de que los anestésicos locales no bloquean el EVG indica que la transmisión nerviosa no está implicada, lo que descarta los reflejos del SNC. No se descarta una respuesta local mediada por citoquinas. La otra posibilidad es una respuesta directa de las células que expresan receptores para las sustancias químicas efectivas, ya sean neuronas sensoriales del OVN, terminaciones nerviosas del trigémino o de la terminal, células secretoras no neuronales u otras. Cualquier componente celular capaz de generar un potencial detectable tendría que estar agrupado y tener una orientación común para que sus potenciales individuales se sumen. Las neuronas sensoriales VNO, si se limitan a las células bipolares que expresan NSE, son candidatos poco probables debido a su escasez, incluso si uno cree que estas células son VSN.

Importancia de la respuesta EVG

Sea cual sea la fuente, la selectividad reportada de la respuesta EVG es sorprendente. Representa una información que, si se transmite al SNC, podría cumplir una función de comunicación. Si la EVG es generada por neuronas sensoriales primarias o terminales nerviosas aferentes, la vía de conexión con el SNC es obvia y es probable que contribuya a la comunicación química. Si la EVG es generada por células secretoras u otras células puramente periféricas, la conexión con el SNC no está clara y la contribución a la comunicación química es más dudosa. En cualquier caso, es probable que las EVG no sean generadas directamente por las células bipolares que expresan NSE. Tal vez otras células del OVN humano sean NVS con la sensibilidad y la geometría adecuadas, pero, si es así, aún no se han reconocido.

El mejor caso: La respuesta eléctrica local procede de las células quimiosensoras de la región del OVN, pero es poco probable que éstas sean las células bipolares, demasiado dispersas. Las respuestas sistémicas a la estimulación restringida a la fosa VNO constituyen una evidencia fisiológica de una función quimiosensorial en esta región

El peor caso: (Especulativo) La respuesta local es un artefacto, aunque sorprendentemente dependiente de la naturaleza del estímulo, quizás debido al movimiento del electrodo entre las estimulaciones. Alternativamente, la respuesta podría proceder de células no quimiosensoras sin conexiones con el cerebro. Las respuestas sistémicas podrían deberse a la fuga de estímulos hacia el área olfativa.

Opinión: El EVG es la mejor evidencia de un proceso quimiosensorial selectivo en la región VNO. Las respuestas sistémicas a la estimulación restringida de la región VNO son un importante escollo para la hipótesis de que no existe una quimiosensibilidad especial en esta región.

Función: ¿prueba de la comunicación química?

Existen pruebas bastante claras de la comunicación química entre los humanos. El ejemplo más notable es la tendencia a la sincronización de los ciclos menstruales en mujeres que viven juntas (McClintock, 1971). Stern y McClintock han deducido recientemente la presencia de dos sustancias que pueden mediar esta respuesta cuando se colocan extractos de secreciones cutáneas en el labio superior (Stern y McClintock, 1998). Así pues, lo más probable es que las señales sean sustancias químicas transportadas por el aire. La tendencia a la sincronización surge del acortamiento o el alargamiento del ciclo por parte de las secreciones producidas en diferentes fases del ciclo de la donante . Se desconocen las sustancias implicadas y, aunque el efecto parece ser quimiosensorial, no hay pruebas de que se deba a la entrada sensorial vomeronasal. Jacob y McClintock también han informado recientemente de una respuesta conductual humana al olor; cambios de humor provocados por la androstadienona y el 1,3,5(10)16 estratetraen-3-ol (Jacob y McClintock, 2000). Se trata de sustancias que provocan EVG con dimorfismo sexual y están relacionadas con sustancias químicas de la piel que se consideran feromonas humanas. Jacob y McClintock informan del mantenimiento de un estado de ánimo más positivo en las mujeres en presencia de androstadienona en circunstancias en las que los sujetos de control mostraban un estado de ánimo cada vez más negativo. La respuesta no puede atribuirse al sistema vomeronasal porque los estímulos se colocaron en el labio superior y no se limitaron al OVN. Grosser et al. también informan de un estado de ánimo significativamente menos negativo en los sujetos expuestos a la androstadienona que en los sujetos de control (Grosser et al., 2000). En sus experimentos, la androstadienona se aplicó directamente en el OVN, un caso mucho mejor para la mediación vomeronasal. Sin embargo, al igual que con la EVG, las respuestas debidas a la estimulación en la región del OVN no están necesariamente mediadas por los NVS.

Si alguno de estos hallazgos constituye una prueba de la existencia de feromonas humanas es una cuestión diferente. Ninguno de ellos cumple la prueba para la comunicación con feromonas que se propone a continuación, es decir, la evidencia de que la comunicación es beneficiosa (en el sentido evolutivo) tanto para el emisor como para el receptor. Los sujetos de estos estudios no tenían una percepción consciente de la estimulación del olor, lo que podría ser una característica de la entrada vomeronasal aunque no una condición sine qua non para la comunicación feromonal. La sugerencia de que la entrada vomeronasal podría ser inconsciente (Lloyd-Thomas y Keverne, 1982) proviene en parte de las observaciones de las conexiones del sistema vomeronasal en el cerebro de los roedores. Hay conexiones estrechas con la amígdala y el sistema límbico (Halpern, 1987; Meredith, 1991), sede del control emocional, hormonal y autonómico, pero sólo hay conexiones indirectas con la corteza cerebral, considerada generalmente como el lugar de la conciencia. El sistema olfativo principal en general tiene buenas conexiones con la corteza cerebral, pero también tiene conexiones con la amígdala. En los hámsters, la información feromonal del sistema olfativo principal en los animales con experiencia sexual parece transferirse a la vía vomeronasal en la amígdala (Meredith, 1998). En este caso, la información olfativa parece ser un respaldo para un sistema de comunicación vomeronasal primario. Sin embargo, en los casos en los que la entrada olfativa principal es la única información importante sobre las feromonas, todavía no sabemos si la información sobre las feromonas olfativas principales tiene acceso a la corteza o se dirige a través de la amígdala y el cerebro anterior basal. Por lo tanto, una comunicación quimiosensorial que no involucra a la conciencia, si se pudiera probar, no es diagnóstica de la participación vomeronasal. Se ha identificado una respuesta quimiosensorial en el cerebro humano sin ninguna percepción consciente de la estimulación mediante fMRI utilizando otro esteroide «vomeropherin», el acetato de estra-1,3,5(10) tetraen-3-il, relacionado con sustancias extraídas de la piel humana (Sobel et al., 1999). Se desconoce la implicación vomeronasal en esta respuesta, ya que el estímulo no se limitó al órgano.

Preti y Wysocki analizan otros ejemplos de comunicación quimiosensorial potencial en una revisión exhaustiva (Preti y Wysocki, 1999). Llegan a la conclusión de que la comunicación química se produce y están dispuestos a llamar a los mediadores químicos feromonas en algunos casos. Las conclusiones de Preti y Wysocki se basan en ejemplos concretos, pero una conclusión similar no sería escandalosa según los principios básicos. La comunicación química intraespecífica, en parte vomeronasal y en parte olfativa, es una característica común en los mamíferos terrestres. Los primates superiores tienen sistemas visuales muy desarrollados y sistemas olfativos reducidos, pero siguen utilizando la información olfativa. Parecería sorprendente que se perdiera toda la comunicación olfativa/quimiosensorial. El hecho de que la comunicación química no parezca ser un fuerte determinante del comportamiento humano no es un buen argumento lógico para descartar la función vomeronasal, como parece implicar Keverne (Keverne, 1999), como tampoco lo es para descartar la función olfativa. La entrada sensorial de cualquier tipo en los seres humanos, a menos que señale un peligro inminente, suele estar subordinada a factores experienciales y culturales. La comunicación química parece persistir a pesar de su impacto aparentemente menor. Stoddart ha propuesto que podría haber una presión evolutiva para la pérdida de la función vomeronasal humana (Stoddart, 1991). Especula que para los machos de los primeros grupos de homínidos era importante no poder detectar el momento de la ovulación en las hembras. Sea cual sea su mérito antropológico, este argumento es lógicamente circular en el contexto de una evaluación de la función del OVN porque parte de la premisa de que no existe un OVN humano. También asume que la detección de «feromonas» que señalan el estado reproductivo sería una función vomeronasal.

Entre las especies en las que se puede asignar alguna comunicación química a la vía sensorial vomeronasal hay varios ejemplos en los que las señales parecen no ser volátiles y transmitirse por contacto directo entre el receptor y la fuente de estímulo (Meredith, 1983; Clancy et al., 1984). Sin embargo, no es necesario que los quimiorreceptores vomeronasales sean estimulados únicamente por sustancias químicas no volátiles. Tampoco la demostración de una señal química no volátil sería una garantía de que el sistema vomeronasal estuviera implicado.

Los mejores/peores casos: No hay nada que aprender sobre la función vomeronasal, ya sea en humanos o en otras especies, a partir de la existencia de una comunicación química per se o de sus características, como la implicación de sustancias químicas volátiles frente a las no volátiles o el acceso de la información a la conciencia. Hay otros sistemas sensoriales que podrían estar implicados.

Feromonas

¿Qué es una feromona y es un concepto bien definido y científicamente útil? El término feromona se acuñó para describir una sustancia química que transmite un mensaje sobre el estado fisiológico o de comportamiento de un insecto a los miembros de su propia especie, dando lugar a «una reacción específica, por ejemplo, un comportamiento definido o un proceso de desarrollo» (Karlson y Luscher, 1959). Queda claro en la descripción original, y en una revisión posterior más extensa de ejemplos (Karlson y Butenandt, 1959), que se trataba de una comunicación real, beneficiosa para el emisor y, por implicación, para el receptor. Karlson y Luscher afirman «el organismo… crea para sí mismo un medio de comunicación… (Karlson y Luscher, 1959). Podemos estar seguros de que los autores no querían decir que el organismo individual creara esta capacidad, sino que la estableció y mantuvo la selección natural. Esto requeriría que la comunicación contribuyera a la «aptitud» evolutiva tanto del emisor como del receptor. Si este requisito de beneficio mutuo se incluye como parte explícita de la definición (Rutowski, 1981; Meredith, 1983), la aplicación del término se vuelve más restringida pero más útil científicamente. Muchos ejemplos de «una reacción específica» a las sustancias químicas biológicas quedan entonces excluidos de la categoría de «comunicaciones con feromonas». Entre estas respuestas no feromónicas están la depredación intraespecífica y la defensa química, en las que hay un claro beneficio sólo para el receptor o sólo para el emisor. La comunicación interespecífica podría ser mutuamente beneficiosa, por ejemplo cuando la información quimiosensorial sobre las sustancias químicas de defensa beneficia al receptor al permitirle evitarlas. No obstante, parece haber alguna ventaja para nuestra comunicación en limitar arbitrariamente el término feromona a la comunicación intraespecífica.

Siguiendo la sugerencia de Karlson y Luscher de que las respuestas podrían ser conductuales o de desarrollo, autores posteriores han clasificado las comunicaciones con feromonas en dos tipos: feromonas de cebado y feromonas de liberación o señalización.

Las feromonas de cebado producen un cambio de estado en el receptor, normalmente un cambio en la secreción hormonal que prepara al animal para una respuesta posterior. Los ejemplos incluyen la aceleración de la pubertad en ratones hembra inmaduros que los lleva a la condición reproductiva en presencia de señales químicas de machos maduros (Vandenberg, 1983). En este caso, el beneficio mutuo está claro, y se puede argumentar a favor de muchas otras comunicaciones feromonales de cebado en ratones. La supresión mutua del celo en las hembras alojadas en grupo (el «efecto Lee-Boot») (van der Lee y Boot, 1955) conserva la energía que normalmente se dedica a ciclar cuando no hay posibilidad de embarazo. También se produce una supresión del celo en las hembras en ayunas, donde la conservación de la energía es esencial (Wade y Schneider, 1992). En presencia de estímulos masculinos, las hembras alojadas en grupo vuelven a ciclar en celo (el «efecto Whitten») (Whitten, 1959), una respuesta claramente beneficiosa para ambas partes. La supresión reproductiva en las hembras subordinadas, como puede ocurrir en algunas especies de primates (Barrett et al., 1993), también puede implicar una conservación del esfuerzo metabólico hasta que surjan circunstancias más favorables. En los casos en los que las hembras subordinadas y dominantes están genéticamente emparentadas podría haber un cierto aumento de la aptitud inclusiva (la aptitud inclusiva tiene en cuenta la contribución de un individuo al éxito reproductivo de los individuos emparentados que son portadores de algunos de los mismos genes).

La otra clase de feromonas, las feromonas liberadoras, fueron consideradas originalmente como liberadoras de un patrón de comportamiento estereotipado que no requería más información para su realización. Este concepto parecía inapropiado para los mamíferos, en los que las respuestas se modifican a menudo por la experiencia u otras contingencias, y ahora se dice que las respuestas conductuales son provocadas por feromonas «señalizadoras» (Bronson, 1971, 1976; Albone, 1984).

Preti y Wysocki examinaron los informes sobre la comunicación humana con feromonas. Llegaron a la conclusión de que hay pruebas de que las feromonas se ceban en los humanos, incluidos los datos sobre los cambios del ciclo menstrual (aunque estos últimos no cumplen claramente el criterio de beneficio mutuo propuesto aquí) (Preti y Wysocki, 1999). No encontraron pruebas sólidas de la existencia de feromonas de señalización, pero señalan que el comportamiento de los mamíferos, y especialmente el de los humanos, está influido por muchos factores. No cabe esperar una respuesta inmediata e invariable a cualquier estímulo. Así, las feromonas señalizadoras podrían comunicar información que altere la probabilidad de respuesta de un individuo sin evocar necesariamente una respuesta observable inmediata. Quizá no sea necesario distinguir categóricamente entre las comunicaciones de cebado y las de señalización: ambas son esencialmente informativas. Además, si nos centramos en la comunicación con feromonas y no en las sustancias químicas de las feromonas, evitamos los problemas de definición asociados a las sustancias químicas que tienen diferentes significados en diferentes contextos o para diferentes individuos, por ejemplo, maduro frente a inmaduro o macho frente a hembra. El hecho de que las mismas sustancias químicas puedan ser utilizadas por diferentes especies, ya sea en diferentes combinaciones o en diferentes circunstancias, tampoco es un problema.

Se puede argumentar (Beauchamp et al., 1976) que no hay necesidad de un término especial para la comunicación química mutuamente beneficiosa, pero, como enfatizan Karlson y Luscher (Karlson y Luscher, 1959), alguna distinción entre la comunicación y un uso casual de la información quimiosensorial sí parece una distinción útil. El término feromona no va a desaparecer mientras mantenga la fascinación del público. Su uso para una clase de sustancias químicas que comunican información parece razonable, pero la definición es importante para que el término sea útil en el discurso científico. Una definición demasiado rígida puede hacer que su aplicabilidad a situaciones reales sea tan limitada que resulte inútil. Sabemos que incluso las feromonas arquetípicas de los insectos no son sustancias químicas únicas utilizadas por una sola especie, como se supone en algunas definiciones . Del mismo modo, una definición demasiado amplia devalúa el término y también lo hace inútil.

La esencia del concepto es que una sustancia química particular o un complejo de sustancias químicas comunica un significado y, por lo tanto, debe ser identificado. Las funciones no especializadas de los sistemas olfativos de los mamíferos pueden implicar una simple asociación entre un complejo de sustancias químicas y una situación externa, permitiendo el posterior reconocimiento de situaciones similares. Las sustancias químicas particulares pueden asociarse con objetos concretos, pero puede que no sea necesario identificar las sustancias químicas, y las asociaciones pueden reasignarse. Este mecanismo es menos adecuado para la comunicación cuando los mensajes tienen significados especiales. Se puede asignar un significado preprogramado a los olores en otros contextos, especialmente en los invertebrados, donde los individuos pueden estar adaptados a encontrar y consumir plantas huésped utilizando receptores especializados (Rostelien et al., 2000). No se trata de comunicaciones con feromonas porque no son mutuamente beneficiosas y no son intraespecíficas. La comunicación de olores entre las flores y los insectos polinizadores es mutuamente beneficiosa, pero yo no la etiquetaría como feromónica porque se produce entre especies, aunque sus mecanismos evolutivos puedan ser similares a los que mantienen la comunicación intraespecífica mutuamente beneficiosa.

El criterio de beneficio mutuo para la comunicación de feromonas no excluye las respuestas aprendidas, especialmente las de tipo impronta, en las que el significado se asigna en alguna circunstancia especial. Sí implica que el significado no es infinitamente reasignable; que no es sólo una asociación, aunque hay casos en los que olores arbitrarios pueden ser sustituidos por estímulos preprogramados. Por ejemplo, los conejos recién nacidos expuestos a un perfume comercial en asociación con su primera alimentación pueden utilizar el olor como información para provocar el comportamiento de búsqueda del pezón normalmente provocado por la feromona del pezón de la madre (Hudson, 1985). En este caso, la sustancia química no es una feromona, aunque se ha vinculado a ella, por condicionamiento, una respuesta normalmente provocada por la comunicación feromonal. La respuesta a la feromona natural no requiere condicionamiento. La plasticidad del sistema nervioso de los mamíferos en la asignación de rutas de entrada/salida se extiende a relaciones normalmente estereotipadas como estas respuestas o el parpadeo de los ojos, que normalmente es provocado por un soplo de aire pero puede ser condicionado a un tono.

El criterio de beneficio mutuo para las feromonas tampoco excluye los cambios emocionales (estado de ánimo) como una respuesta válida, aunque éstos no afecten inmediatamente al comportamiento manifiesto. Sabemos que en los humanos el estado de ánimo puede afectar al comportamiento futuro (un signo de transferencia de información) y los sesgos fiables en el comportamiento podrían tener consecuencias evolutivas. Por otra parte, un cambio de humor al exponerse a una sustancia química derivada del ser humano (Grosser et al., 2000; Jacob y McClintock, 2000) no define adecuadamente una feromona. Hay muchas sustancias químicas biológicas que pueden evocar cambios de comportamiento y estado de ánimo. Algunas de estas respuestas, como la evitación y el asco a los olores fecales y corporales, pueden estar determinadas culturalmente. Algún beneficio para el receptor al evitar la transmisión de parásitos puede estar asociado con la evitación de los olores fecales, pero un beneficio similar con respecto a los olores corporales generales es menos probable, y un beneficio para el emisor en cualquiera de los casos parece dudoso si no se transmite un mensaje definido.

Identificar el beneficio mutuo en un caso dado no siempre es fácil, pero el criterio proporciona un marco conceptual para entender el establecimiento de una comunicación química. Si no hay comunicación no parece haber razón para utilizar un término especial. Cuando una ventaja mutua no parece razonable, la comunicación es sospechosa.

Cualquiera que sea la definición de feromona, no hay pruebas de que las feromonas sean necesariamente detectadas por el OVN. Varios ejemplos recientes en animales con OVN bien desarrollados lo ponen de manifiesto. La respuesta de los conejos recién nacidos al pezón de la madre (Hudson y Distel, 1986), a la que ya se ha hecho referencia, y la respuesta en pie de una hembra de cerdo receptiva a la feromona del macho (Dorries et al., 1997) dependen ambas del sistema olfativo principal. El reconocimiento de corderos recién nacidos por parte de las ovejas también parece depender del sistema olfativo principal (Levy et al., 1995), aunque también se ha informado de una contribución vomeronasal (Booth y Katz, 2000). Por lo tanto, incluso si se documentara una auténtica respuesta a las feromonas en los humanos, eso no sería una prueba de un OVN funcional.

Además, uno de los principales ejemplos de feromonas olfativas principales, el comportamiento de búsqueda de pezones en los conejos, parece no ser aprendido, aunque el mismo patrón de respuesta puede condicionarse a olores arbitrarios. El reconocimiento de una oveja de su cordero se aprende durante las primeras horas después del parto. El reconocimiento de la firma de feromonas de la pareja en el bloqueo del embarazo o «efecto Bruce» en ratones también parece ser aprendido, pero se trata de un proceso vomeronasal. Es muy posible que en ambos casos el aprendizaje consista en imprimir una combinación concreta a partir de un conjunto limitado de señales. No obstante, no podemos utilizar la naturaleza no aprendida preprogramada de una respuesta a una señal química como diagnóstico de la implicación vomeronasal.

El mejor caso: La existencia de un OVN funcional en los seres humanos no se descartaría ni por la presencia ni por la ausencia de comunicación de feromonas en los seres humanos ni, si está presente, por ninguna de sus características, como las respuestas aprendidas frente a las no aprendidas.

Peor caso: La función vomeronasal no es necesaria para explicar ningún aspecto de la comunicación química en los humanos, ni tampoco para la comunicación feromonal.

Opinión: El término ‘feromona’ es útil si se define en el contexto de la comunicación feromonal mutuamente beneficiosa. La comunicación química se produce en los seres humanos. Queda por establecer si es feromonal en este sentido. La presencia o ausencia de feromonas y comunicación feromonal es independiente de la existencia y/o funcionalidad de un OVN humano.

Resumen: evidencia de la función vomeronasal humana

Caso mejor: El VNO es un contribuyente menor pero no insignificante a la comunicación humana. Se necesitan más trabajos de grupos independientes para confirmar las respuestas eléctricas y hormonales reportadas. La expresión de un gen receptor de tipo vomeronasal en humanos plantea la posibilidad de que tales genes puedan subyacer a la quimiosensibilidad en la región vomeronasal.

El peor caso: El OVN está ausente o si está presente no es quimiosensible ni necesariamente funcional en la comunicación. Las pruebas de la quimiosensibilidad están mal documentadas y no todas han sido objeto de una revisión efectiva por parte de los expertos. Las pruebas de una función de comunicación podrían ser artificiales.

Opinión: La EVG constituye una evidencia de una respuesta selectiva y sensible a las sustancias químicas derivadas del ser humano localizadas en la región del OVN. Las respuestas autonómicas sistémicas y los cambios emocionales provocados por la estimulación en esta región sugieren cierta quimiosensibilidad, aunque el sustrato anatómico es difícil de demostrar y parece improbable que se trate de los NVS convencionales. Si no tuviéramos las pruebas positivas de la EVG y de las respuestas autonómicas y psicológicas, un juicio científico razonable asignaría al sistema olfativo principal la función de detectar sustancias químicas de origen humano que podrían estar implicadas en la comunicación química. Sin embargo, ignorar las pruebas de la función vomeronasal porque la mayoría de ellas vienen con un bagaje comercial no es una respuesta científica racional en ausencia de pruebas de error, sesgo o fraude. Se requiere una investigación independiente para comprobar las conclusiones y los supuestos de los informes originales, con los controles adecuados y una descripción completa de los detalles experimentales. Esto no se puede hacer dentro de las páginas de esta o cualquier revista. Requiere tiempo de laboratorio.

El autor agradece a la editora de Chemical Senses, Robyn Hudson, por sugerir el tema y a los colegas, demasiado numerosos para mencionarlos, por estimular las discusiones sobre este tema. Además, agradezco a dos revisores anónimos de Chemical Senses por sus útiles sugerencias para mejorar el manuscrito. Este trabajo fue apoyado por una subvención del NIDCD (DC-00906).