Intervención clínica con cromo
Las recomendaciones más recientes de la Asociación Americana de la Diabetes afirman que «en la actualidad, no se ha demostrado de forma concluyente el beneficio de los suplementos de cromo en personas con diabetes» (49).
Revisión de la literatura
Una revisión de la literatura ha revelado numerosos estudios contradictorios que evalúan la suplementación con cromo y los parámetros que evalúan el metabolismo de los hidratos de carbono (21,30-32,50-60) (Tabla 1). Se han notificado diferencias considerables en cuanto a la eficacia, que básicamente confunden a los proveedores de asistencia sanitaria respecto al uso rutinario del cromo en los estados diabéticos. Estos estudios anteriores (12) son difíciles de interpretar, ya que muchos eran de etiqueta abierta y, por tanto, generaban un sesgo sustancial. Otros motivos de preocupación son la falta de técnicas de referencia para evaluar el metabolismo de la glucosa, el uso de diferentes dosis y formulaciones, y la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas. En concreto, las limitaciones de los estudios anteriores pueden clasificarse de la siguiente manera.
Diseño del estudio.
El uso de un grupo de control es de suma importancia a la hora de evaluar el efecto del cromo, dada la posibilidad de que los pacientes que deciden utilizarlo sean diferentes a los que no lo utilizan. Así, sólo una intervención aleatoria puede establecer definitivamente los efectos globales del cromo sobre la acción de la insulina, ya que es este diseño el que controla los sesgos, conocidos o desconocidos, que pueden confundir la asociación y la evaluación de la suplementación con cromo y el metabolismo de los hidratos de carbono. Desgraciadamente, muchos de los estudios notificados que evaluaban la suplementación con cromo eran estudios de etiqueta abierta (Tabla 1).
Selección de los sujetos.
Las características clínicas de los sujetos de estudio variaban enormemente, ya que varios estudios agrupaban a los sujetos diabéticos de tipo 1 y de tipo 2 en la evaluación del efecto del cromo (Tabla 1). De hecho, incluso en los estudios en los que sólo se informó de sujetos con diabetes de tipo 2, los sujetos fueron evaluados mientras recibían diversas terapias (por ejemplo, dieta, sulfonilureas, metformina, insulina) y en diferentes niveles de control glucémico (32,50,55,58,60). Está bien establecido que la hiperglucemia secundaria a la toxicidad de la glucosa puede contribuir a la atenuación de la acción de la insulina (61), y el efecto de los medicamentos para alterar la acción de la insulina está bien estudiado (62,63).
Dosificación, formulación, duración del estudio.
La duración de la suplementación evaluada (que va de 1 día a 8 meses) y la dosis utilizada (que va de 100 a 3.000 μg diarios) variaron enormemente en estudios anteriores. Los estudios que evaluaron específicamente ≤200 μg de cloruro de cromo no lograron obtener una respuesta clínica en las personas con diabetes de tipo 2 (tabla 1). Uusitupa et al. (52) demostraron un efecto positivo con 200 μg de la sal CrCl; sin embargo, el resto de las variables de ese estudio no parecieron verse alteradas por el cromo suplementario. Se observa una respuesta clínica más consistente con la suplementación diaria de cromo >200 μg/día durante una duración de ≥2 meses (Tabla 1). Además, otras formas de cromo, especialmente el CrP, parecen ser más biodisponibles y clínicamente más eficaces que el cloruro de cromo, tanto en estudios en humanos como en animales. Un estudio realizado en sujetos chinos con diabetes de tipo 2 (45) aportó pruebas del efecto de la dosis de CrP. Se observó una eficacia a corto plazo (2 meses) y a largo plazo (4 meses), evidenciada por las reducciones de los valores de glucosa e insulina en ayunas y en 2 horas, y por las reducciones a largo plazo de las concentraciones de HbA1c utilizando dosis variables de CrP (200 o 1.000 μg). La eficacia de la dosis de 1.000 μg en el estudio chino se reprodujo en un estudio de individuos con síndrome metabólico (64). En un estudio (57) de 30 mujeres con diabetes gestacional que recibieron placebo o 4 u 8 μg – kg-1 – día-1 de CrP, al cabo de 8 semanas los dos grupos que tomaban cromo tenían niveles de glucosa e insulina significativamente más bajos. Por último, otro (58) observó que los sujetos tratados con corticosteroides tienen pérdidas aceleradas de cromo y que la diabetes inducida por los esteroides se revirtió con la suplementación de CrP a 600 μg/día.
Evaluación del estado del cromo.
Muchos de los estudios comunicados anteriormente no abordaron el papel de los niveles sanguíneos de cromo al inicio ni registraron los cambios, si los hubo, con la suplementación. Además, no se evaluaron los marcadores objetivos para medir el cumplimiento del régimen.
Técnicas para evaluar la respuesta.
La principal limitación de los estudios anteriores, sin embargo, puede ser la falta de técnicas metabólicas sofisticadas utilizadas para evaluar el metabolismo de los carbohidratos. Muchos de los estudios evaluaron la respuesta únicamente mediante los niveles de sangre en ayunas o utilizaron pruebas de tolerancia a la glucosa o a las comidas mixtas (Tabla 1). Aunque estas pruebas se utilizan con frecuencia en los estudios clínicos, no proporcionan la sensibilidad necesaria para evaluar con precisión la acción de la insulina. En nuestra búsqueda bibliográfica no se encontró ningún estudio que evaluara el efecto de los suplementos de cromo sobre la sensibilidad a la insulina utilizando el estándar de oro para evaluar la acción de la insulina, es decir, el clamp hiperinsulinémico-euglicémico. Un estudio (65) utilizó la pinza euglucémica, pero sólo para evaluar la relación del cromo en sangre y la insulina y no suplementó a los sujetos. Otro estudio (21) evaluó a los sujetos con un clamp hiperglucémico y demostró que se observaron aumentos significativos en la utilización de la glucosa y se asociaron con aumentos en la sensibilidad de las células β a la glucosa tras la suplementación con cromo. De los otros tres estudios que evaluaron una técnica más sofisticada para valorar la acción de la insulina, uno no mostró una mejora de la sensibilidad a la insulina (56) utilizando la técnica del modelo mínimo, en contraste con Cefalu et al. (64). Otro estudio (59) demostró efectos beneficiosos en diabéticos de tipo 2 utilizando la prueba de tolerancia a la insulina y el método de evaluación del modelo de homeostasis.
Individuos con diabetes
Diabetes de tipo 1 y 2.
Los pacientes chinos con diabetes de tipo 2 que recibieron CrP experimentaron mejoras significativas en la HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas (FPG), la glucosa de 2 horas (es decir, glucosa de 2 horas (es decir, los niveles de glucosa 2 horas después de la prueba) y la insulina en ayunas y de 2 horas (45). Otros investigadores estudiaron los efectos de la levadura de cerveza (23,3 μg de cromo/día) y del cloruro de cromo (200 μg de cromo/día) sobre la tolerancia a la glucosa, los lípidos séricos y la dosis de fármacos antidiabéticos en un ensayo aleatorizado, doble ciego y cruzado de 16 semanas de duración que incluyó a 78 pacientes con diabetes tipo 2 (23,66). Ambas formas de suplementación con cromo produjeron descensos significativos de la FPG media, la glucosa en 2 horas y la fructosamina. El tratamiento con cromo también redujo ligeramente las dosis necesarias de fármacos antidiabéticos, y este descenso alcanzó significación estadística en el caso de la glibenclamida. Otro grupo evaluó los efectos del jiangtangkang (8 g t.i.d.), un producto de crisantemo rico en cromo, sobre el metabolismo de la glucosa y la insulina en 188 pacientes con diabetes de tipo 2 (67). Al cabo de 2 meses, el tratamiento con jiangtangkang redujo la glucemia en ayunas y posprandial y la HbA1c sin que se produjera ningún cambio correspondiente en la insulina plasmática. Un ensayo cruzado, doble ciego y aleatorizado de 16 meses de duración (32) con cloruro de cromo, levadura de cerveza que contenía cromo como GTF, extracto de levadura de cerveza sin GTF y un placebo en 43 pacientes con diabetes también demostró los efectos positivos del cromo en el metabolismo de la glucosa y la insulina. La FPG y la respuesta de la glucosa a una comida estándar o a la tolbutamida no se vieron alteradas significativamente por ninguno de los tratamientos, pero los pacientes resistentes a la cetosis experimentaron un aumento significativo de la insulina postprandial tras el tratamiento con la levadura de cerveza que contenía GTF. Los resultados de un estudio adicional indicaron que la suplementación con cromo tiene efectos positivos significativos en el metabolismo de la glucosa y la insulina en pacientes con diabetes. Un estudio (68) informó de que 10 días de tratamiento con CrP (200 μg/día) aumentaron significativamente la sensibilidad a la insulina en pacientes con diabetes de tipo 1 o 2 y también permitieron reducir las dosis de insulina y/o fármacos antidiabéticos orales en estos pacientes.
Un amplio estudio a largo plazo demostró que 10 meses de tratamiento con CrP (500 μg/día) en 833 pacientes con diabetes de tipo 2 mejoró significativamente tanto la FPG como la glucosa plasmática postprandial con respecto al valor inicial (Fig. 3) y redujo la incidencia de los síntomas de la diabetes, incluyendo la fatiga, la sed y la micción frecuente (60).
No todos los estudios han demostrado efectos positivos significativos de la suplementación con cromo en pacientes con diabetes. Un grupo (69) no informó de ningún efecto significativo de la suplementación con cromo (7-16 meses de 250 μg/día) frente a placebo sobre los niveles de glucosa en suero en 76 pacientes de entre 42 y 83 años (25 de los cuales tenían diabetes de tipo 2) con enfermedad aterosclerótica. Estos resultados coinciden con los de otro ensayo a pequeña escala (70) que no indicó efectos significativos de la suplementación con cromo (200 μg/día durante 2 meses) frente a placebo en la glucemia o la HbA1c en 30 pacientes con diabetes de tipo 2. Del mismo modo, otro estudio informó de que 6 semanas de suplementación con 200 μg/día de cromo en 10 pacientes con diabetes de tipo 2 no fue significativamente diferente del placebo en la mejora de la tolerancia a la glucosa o la insulina sérica en ayunas o en 2 horas. Sin embargo, la insulina sérica de 1-h fue significativamente menor con la suplementación de cromo que con el placebo (52).
La falta de efectos significativos de la suplementación de cromo en estos tres estudios puede estar relacionada con las dosis relativamente bajas de cromo y las formulaciones específicas utilizadas para el tratamiento, como se ha comentado anteriormente. Abraham et al. (69) trataron a los pacientes con 250 μg/día de CrCl3, Lee y Reasner (70) administraron 200 μg/día de CrP, y Uusitupa et al. (52) trataron a los pacientes de su ensayo con 200 μg/día de CrCl3. Así pues, dos de los tres estudios que no lograron documentar efectos positivos significativos del cromo sobre el metabolismo de la insulina o la glucosa utilizaron una formulación inorgánica de escasa absorción, y el tercero administró una dosis muy baja de CrP. Estos hechos ponen de relieve que la formulación y la dosis de cromo deben considerarse cuidadosamente al evaluar los resultados de los estudios que han evaluado sus efectos metabólicos en individuos con o sin diabetes.
Diabetes gestacional.
La suplementación con cromo también ha demostrado ser eficaz para mejorar el metabolismo de la glucosa y la insulina en mujeres con diabetes gestacional. Un estudio controlado con placebo (57) de 30 mujeres con esta afección tratadas con 4 u 8 μg/kg de CrP o placebo mostró que 8 semanas de suplementación con cromo disminuyeron significativamente los niveles de glucosa, insulina y péptido C en ayunas frente al placebo.
Diabetes inducida por esteroides.
Ravina et al. (58) demostraron que la administración de cromo también puede revertir la diabetes inducida por corticoides. Trataron a tres pacientes con diabetes inducida por esteroides con 600 μg/día de CrP e informaron de que los valores de glucosa en sangre en ayunas descendieron de 250 a 150 mg/dl. La necesidad de fármacos antidiabéticos también se redujo en un 50% en estos pacientes.
Resumen.
Los resultados de los ensayos señalados anteriormente respaldan la opinión de que la administración de suplementos de cromo, especialmente en forma de CrP, en pacientes con diabetes tipo 1, tipo 2, gestacional o inducida por esteroides puede mejorar tanto el metabolismo de la glucosa como el de la insulina. La razón por la que la suplementación con cromo fue ineficaz en algunos estudios no está clara, pero cabe destacar que todos estos ensayos utilizaron dosis de cromo relativamente bajas (≤250 μg/día), utilizaron diferentes formas de cromo o tuvieron poblaciones de estudio compuestas por pacientes diabéticos y no diabéticos.
Individuos con síndrome metabólico
Muchos pacientes con diabetes presentan anomalías metabólicas adicionales que, en conjunto, constituyen lo que se ha denominado síndrome metabólico. El Panel de Tratamiento para Adultos III del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol ha definido el síndrome metabólico como la presencia de tres o más de las siguientes condiciones: perímetro de cintura >102 cm en los hombres y >88 cm en las mujeres, nivel de triglicéridos en suero ≥150 mg/dl; colesterol HDL <40 mg/dl en los hombres y <50 mg/dl en las mujeres, presión arterial ≥130/85 mmHg, o glucosa en suero ≥110 mg/dl (71). La resistencia a la insulina es una característica central del síndrome metabólico y se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), incluso en ausencia de intolerancia a la glucosa (72). Varios estudios han evaluado los efectos de la suplementación con cromo en pacientes con componentes del síndrome metabólico.
Cefalu et al. (64) evaluaron los efectos de 8 meses de tratamiento con CrP (1.000 μg/día) o placebo sobre la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la grasa corporal en 29 sujetos con >125% del peso corporal ideal y antecedentes familiares de diabetes. Los resultados del estudio mostraron que la suplementación con CrP mejoró significativamente la sensibilidad a la insulina frente al placebo (Fig. 4), pero no tuvo efectos significativos sobre la eficacia de la glucosa, el peso corporal, la grasa abdominal o el IMC. Estos investigadores sugirieron que el efecto positivo del CrP sobre la sensibilidad a la insulina sin un cambio correspondiente en el peso corporal o el IMC puede indicar un efecto directo del cromo sobre la acción de la insulina muscular. Por el contrario, otro estudio (30) no informó de cambios significativos en el metabolismo de la glucosa o la insulina frente al placebo tras 6 meses de tratamiento con levadura rica en Cr3+ (160 μg/día) en un grupo de 26 sujetos de edad avanzada con intolerancia a la glucosa y obesidad moderada (IMC ∼30 kg/m2 al inicio).
Individuos sin diabetes
Los datos disponibles sugieren que la suplementación con cromo tiene, en el mejor de los casos, efectos limitados sobre el metabolismo de la glucosa y la insulina en individuos sin diabetes. Un estudio a pequeña escala (56) que incluyó a 19 sujetos ancianos no obesos tratados con 1.000 μg/día de CrP o placebo durante 8 semanas no indicó ningún efecto significativo del tratamiento activo sobre la sensibilidad a la insulina. Otro equipo (73) informó de que la administración de 400 μg/día de cromo durante 12 semanas en 44 mujeres de mediana edad moderadamente obesas que también participaban en un programa de entrenamiento con pesas y de caminatas no tuvo efectos significativos frente al placebo sobre la FPG, la insulina sérica, el glucagón plasmático o el péptido C sérico. La administración de suplementos de cromo (220 μg/día de cromo en forma de nicotinato de cromo) tampoco tuvo un efecto significativo frente al placebo sobre la glucosa en ayunas o la insulina inmunorreactiva en 26 voluntarios jóvenes. Sin embargo, la administración de cromo sí redujo significativamente los niveles de insulina inmunorreactiva en sujetos con concentraciones basales >35 pmol/l (31). Por el contrario, los resultados de otro ensayo (74) en el que 24 sujetos de edad avanzada (8 con diabetes) fueron tratados durante 8 semanas con levadura de cerveza rica en Cr3+ o con levadura de tórula pobre en Cr3+ indicaron que el suplemento rico en Cr3+ mejoraba significativamente la tolerancia a la glucosa y disminuía la producción de insulina.
Efectos del cromo sobre el peso y la composición corporal
La prevalencia de la obesidad en los EE. es elevado, y más de la mitad de los adultos tienen actualmente sobrepeso u obesidad. La obesidad aumenta significativamente el riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2, hipertensión y ECV (75). Varios estudios han evaluado los efectos de la administración de suplementos de cromo sobre el peso y la composición corporal en individuos con y sin diabetes.
La administración de suplementos de cromo tiene efectos variables sobre el peso y la composición corporal en pacientes con diabetes (26-30,45,56,73,76,77). Un estudio de pacientes con diabetes no indicó efectos significativos ni en el peso corporal ni en el IMC (45), mientras que otro en sujetos de edad avanzada con intolerancia a la glucosa demostró reducciones significativas del IMC (30). De los ocho ensayos doble ciego controlados con placebo en individuos sin diabetes, la administración de suplementos de cromo mostró disminuciones de peso y grasa en tres estudios más amplios (26-29,56,73,76,77).
Estos resultados apoyan en general la opinión de que la administración de suplementos de cromo tiene, en el mejor de los casos, efectos modestos sobre el peso o la composición corporal en individuos con diabetes y quizás efectos positivos más consistentes en voluntarios sanos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la mayoría de los estudios que abordan esta cuestión incluyeron sólo un pequeño número de sujetos y fueron de duración relativamente corta.
Efectos de la suplementación con cromo sobre el perfil lipídico sérico
Muchos de los estudios que evaluaron los efectos de la suplementación con cromo sobre el metabolismo de la glucosa y la insulina también evaluaron los efectos de dicho tratamiento sobre los lípidos séricos. Los resultados obtenidos en estudios de pacientes con diabetes o intolerancia a la glucosa, así como los de sujetos normales, han indicado efectos variables de la suplementación con cromo sobre uno o más componentes del perfil lipídico sérico (22,25,30-32,45,52,56,64,66-70,73,74,78-81) (Tabla 2).
Relación entre los niveles de cromo en los tejidos y el estado de la enfermedad
Riesgo de cardiopatía coronaria.
Dos estudios epidemiológicos han evaluado la relación entre los niveles de Cr3 en las uñas de los pies (una medida que puede reflejar mejor la ingesta de oligoelementos a largo plazo) y el riesgo de cardiopatía coronaria en hombres. El Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud (HPFS) es un estudio prospectivo que incluye a 33.737 profesionales de la salud de sexo masculino en EE.UU. que no padecían enfermedades crónicas y proporcionaron muestras de uñas de los pies en 1987. Durante 7 años de seguimiento, hubo 367 infartos de miocardio (IM) confirmados. Se emparejaron dos sujetos de control con cada sujeto de caso. Los resultados del estudio mostraron que el riesgo de IM se redujo significativamente en los hombres del quintil más alto de Cr3+ en las uñas de los pies. Sin embargo, esta relación sólo fue significativa para los sujetos con IMC ≥25 kg/m2 (37).
En un segundo estudio realizado en la HPFS (38), la media de cromo en las uñas de los pies (microgramos por gramo) fue de 0,71 en los sujetos de control sanos (n = 361), de 0,61 en los sujetos diabéticos (n = 688) y de 0,52 en los hombres diabéticos con ECV prevalente (n = 198, P = 0,003 para la tendencia). En el análisis transversal, tras ajustar los posibles factores de confusión, la odds ratio (OR) entre los cuartiles extremos fue de 0,74 (IC del 95%: 0,49-1,11; p = 0,18 para la tendencia) al comparar a los sujetos diabéticos con los sujetos sanos de control. Una comparación similar entre los hombres diabéticos con ECV prevalente y los sujetos sanos de control arrojó una OR de 0,45 (IC del 95%: 0,24-0,84; p = 0,003 para la tendencia). Un análisis anidado de casos y controles que comparaba a los hombres diabéticos con ECV incidental con individuos sanos arrojó resultados similares. Estos resultados sugieren que una cantidad adecuada de cromo puede ser importante tanto para la diabetes como para la prevención de la ECV.
Los resultados de la HPFS son coherentes con los del Estudio Multicéntrico de la Comunidad Europea sobre Antioxidantes, Infarto de Miocardio y Cáncer de Mama (EURAMIC), un estudio de casos y controles incidentes, basado en la población, realizado en ocho países europeos e Israel para determinar si las bajas concentraciones de cromo en las uñas de los pies se asocian significativamente con un mayor riesgo de IM. En el estudio participaron 684 sujetos de caso (hombres con un primer diagnóstico de IM en las 24 horas siguientes al ingreso en el hospital) y 724 sujetos de control (hombres con características demográficas similares, pero sin IM). La media de cromo en las uñas de los pies fue de 1,10 mg/kg en los sujetos de caso frente a 1,30 mg/kg en los sujetos de control. Un análisis adicional indicó que las OR ajustadas para el IM para los quintiles 1-5 de cromo fueron 1,00, 0,82, 0,68, 0,60 y 0,59, respectivamente (82). Los resultados de EURAMIC indican, pues, que la concentración de cromo en las uñas de los pies tiene una relación claramente inversa con el riesgo de IM en los hombres. Esta relación siguió siendo significativa tras ajustar por edad, IMC, colesterol HDL, diabetes, antecedentes de hipertensión y tabaquismo.