Antes de esbozar por qué la idea del gen ahorrador es errónea, aclararé qué es un gen ahorrador y cómo se hipotetiza que alguna vez fueron ventajosos. Un gen ahorrador da lugar a un fenotipo que es «…excepcionalmente eficiente en la ingesta y/o utilización de los alimentos».1 Se sugiere que nuestro entorno histórico estuvo salpicado de períodos de hambruna. Prentice,9 por ejemplo, afirmó que «el hambre ha sido una presión selectiva siempre presente en las poblaciones humanas» y Chakravarthy y Booth12 afirmaron que «no era inusual que nuestros… antepasados pasaran por periodos de fiesta (durante la abundancia de alimentos) entremezclados con periodos de hambruna…» Prentice16 detalló muchos casos de hambrunas históricas como prueba directa de apoyo. Teniendo en cuenta este escenario de alternancia de festines y hambrunas, Prentice17 sugirió que «…las adaptaciones que permitían a un organismo acumular rápidamente grasa en épocas de excedente alimentario tendrían una ventaja de supervivencia en los períodos recíprocos de… hambruna». Siguiendo a Neel1 , se supone que estos genes actúan mediante la selección de la ingesta de alimentos. No se descartan los efectos sobre el gasto, pero se consideran menos probables.16 Se sugiere que los genes ahorradores se seleccionan positivamente en el entorno histórico de fiesta y hambruna porque durante los períodos de fiesta hacen que la gente engorde. Esta grasa proporciona la energía necesaria para que los individuos sobrevivan durante las hambrunas posteriores. Como afirma Neel1, «posteriormente, durante las hambrunas, los individuos con el genotipo «ahorrador» tendrían una ventaja de supervivencia porque dependerían de una mayor energía previamente almacenada para mantener la homeostasis, mientras que aquellos sin genotipos «ahorradores» estarían en desventaja y tendrían menos probabilidades de sobrevivir». Por lo tanto, al principio se hizo hincapié en la mejora de la supervivencia, pero una segunda ventaja, señalada posteriormente, era que los genes ahorradores también podrían mantener la fecundidad durante la hambruna. Como afirma Prentice16 «…esta selección habría sido mediada a través de la supresión de la fertilidad, así como de la mortalidad real» (véase también Wells18). En un entorno caracterizado por la fiesta y la hambruna, se postula que los genes ahorradores son seleccionados positivamente debido a las ventajas de supervivencia y fecundidad que confiere la grasa depositada entre las hambrunas. En la sociedad moderna, donde hay una abundancia perpetua de alimentos, estos genes preparan a sus portadores para las hambrunas que nunca se materializan, y la consecuencia es la obesidad generalizada.
Por qué este argumento es defectuoso
Haldane25 fue uno de los primeros en desarrollar un tratamiento cuantitativo de la expectativa de propagación de un alelo mutante dominante ventajoso (A) en comparación con el alelo alternativo (a). Dada una ventaja selectiva (k) de sólo 0,001, es decir, un beneficio de supervivencia o fecundidad mayor de sólo el 0,1% para los portadores del alelo A frente al homocigoto «aa», el número de generaciones necesarias para que el alelo A se propague desde el 1% de los loci de la población hasta el 99% se calculó en 16 500 generaciones. Los humanos modernos evolucionaron a partir de ancestros homínidos en África hace unos 2 millones de años. Con un tiempo de generación de unos 20-30 años, esto equivale a unas 100 000-70 000 generaciones. Por consiguiente, si las mutaciones ventajosas (A) en los genes potencialmente ahorradores surgieran al azar a lo largo de este periodo, y estos genes proporcionaran una ventaja selectiva superior al 0,1%, entonces la mayoría de estos genes (alrededor del 80%) estarían fijados con una prevalencia >99%. El 20% restante de las mutaciones se habrían producido durante las últimas 16.500 generaciones y aún no habrían aumentado a >99% de prevalencia. Si la idea del gen ahorrador es correcta, todos deberíamos haber heredado mutaciones ventajosas en los genes ahorradores, y si estas mutaciones causan obesidad, como sugiere la hipótesis, todos deberíamos ser obesos. Sin embargo, incluso en Estados Unidos, sólo el 20-30% de los individuos son obesos.26, 27 De hecho, el 30% de los estadounidenses ni siquiera tienen sobrepeso y son resistentes al aumento de peso.28
Una posible solución a este problema con la hipótesis de los genes ahorradores podría ser que la hambruna ha sido un factor que ha impulsado la evolución de los genes ahorradores durante un período de tiempo mucho más corto. Existe una diferencia de opinión entre los defensores de la idea de los genes ahorradores sobre esta cuestión. Chakravarthy y Booth12 ejemplifican la posición de que toda la selección de genes ahorradores se produjo antes del Neolítico. Esto es paralelo a la afirmación de Prentice16 de que «el hambre ha sido una característica selectiva siempre presente en las poblaciones humanas». Por otro lado, Prentice17 sostiene que el hambre sólo ha sido una fuerza selectiva desde que desarrollamos la agricultura hace 12.000 años. Como se ha explicado anteriormente, si la selección positiva hubiera actuado sobre los genes ahorradores durante 70.000-100.000 generaciones, todos estaríamos gordos. ¿Qué hay de la idea alternativa de que el hambre sólo ha estado seleccionando genes ahorradores durante los últimos 12 000 años (400-600 generaciones)? Evidentemente, cualquier gen que sólo proporcionara una ventaja selectiva (k) de 0,001 no tendría ninguna posibilidad de propagarse durante este período: en cuyo caso todos seríamos delgados.
Una forma alternativa de ver este problema es darle la vuelta a la pregunta y preguntar ¿qué valor selectivo sería necesario para que un alelo se propagara al 30% de la población durante 600 generaciones? (es decir, para producir obesidad en el 30% de los individuos). La modelización de la propagación de los alelos dominantes sugiere que k tendría que estar en torno a 0,03 para generar un cambio de alelo del 1 al 30% en 600 generaciones. Es decir, una diferencia de supervivencia o fecundidad del 3% entre los portadores homocigóticos o heterocigóticos del alelo A y los portadores homocigóticos aa en cada generación. En el resto de este artículo, argumentaré que la diferencia de supervivencia o fecundidad por generación entre sujetos obesos y no obesos, como consecuencia de la exposición a la hambruna, es insuficiente para generar el trasfondo genético observado en la epidemia actual.
Los periodos de inseguridad alimentaria son relativamente comunes e históricamente han ocurrido aproximadamente una vez cada década.29, 30 Estos periodos, sin embargo, sin mortalidad no son importantes para la selección genética. Las hambrunas, con una mortalidad significativa, han sido relativamente raras. Los estudios demográficos sugieren que las hambrunas ocurren aproximadamente una vez cada 150 años (Dupaquier31 y Ho32), es decir, una vez cada 5-7 generaciones. Si las hambrunas proporcionaran la fuerza selectiva, cada hambruna tendría que implicar una diferencia de mortalidad entre los portadores de alelos A y a unas 5-7 veces mayor que el valor crítico k por generación de 0,03. La diferencia de mortalidad entre los obesos (portadores de AA o Aa) y los delgados (portadores de aa) durante la hambruna tendría que estar entre el 15 y el 21%.
Con frecuencia se sugiere que la mortalidad por hambruna oscila entre el 20 y el 60%. Sin embargo, las estimaciones del impacto de la hambruna en la mortalidad se exageran habitualmente, a menudo confundiendo los efectos de la mortalidad con la emigración. Las hambrunas más recientes, en las que se han llevado mejores registros, sugieren que normalmente la mortalidad durante las hambrunas plurianuales, incluso prolongadas, rara vez supera el 10% de la población (véanse las referencias Speakman22, 23). Por ejemplo, la Figura 1a muestra la mortalidad durante la hambruna china del «gran salto adelante» entre 1958 y 1960 en los seis distritos alrededor de WuHu en Anhui.33 Estos datos son especialmente útiles porque las restricciones de movimiento durante esta hambruna hacen que la mortalidad no se confunda con la emigración. La mortalidad total en los dos años principales de la hambruna (1959 y 1960) fue del 12,1%, pero la mortalidad previa y posterior a la hambruna fue del 1,2% de media por año, por lo que el 9,7% en total podría ser directamente atribuible a la hambruna. Se dispone de registros de muchas hambrunas y se observa un patrón similar. El nivel de mortalidad registrado (entre el 5 y el 12%) no llega al 15-21% de aumento de la mortalidad necesario para seleccionar los genes ahorradores.
Mortalidad anual (a) y tasas de natalidad (b) en WuHu, provincia de AnHui, China, entre 1956 y 1965. La hambruna del «gran salto adelante» mostrada por la barra comenzó a mediados de 1958 y duró hasta finales de 1960. Datos extraídos de las tablas de St Clair et al.33
Aunque las tasas de mortalidad en la hambruna no parecen lo suficientemente elevadas como para seleccionar los genes ahorradores, la diferencia entre la mortalidad observada durante las hambrunas, del 5 al 12%, y la mortalidad requerida entre portadores y no portadores del genotipo ahorrador, del 15 al 21%, no es tan grande, y quizá esté dentro del margen de error de ambas cifras. Sin embargo, si hacemos la generosa suposición de que estas cifras coinciden realmente, absolutamente toda la mortalidad durante las hambrunas tendría que recaer en los portadores del alelo «aa» no ahorrador. Los sujetos obesos portadores de los genotipos ahorradores Aa o AA tendrían que librarse por completo de cualquier mortalidad. La hipótesis de los genes ahorradores sugiere que los portadores de los «genes ahorradores» sobreviven porque depositan grasa entre las hambrunas. Esto implica que el principal factor causante de la mortalidad por hambruna es el agotamiento de las reservas energéticas, es decir, el hambre, y que las personas más gordas agotan sus reservas más lentamente. Sin embargo, los registros de mortalidad por hambruna muestran de forma concluyente que la mayoría de los individuos, durante la mayoría de las hambrunas, no mueren de hambre (por ejemplo, referencias 34, 35, 36, 37). Hay algunas excepciones en las que la inanición es la principal causa de muerte, pero parece que se trata de hambrunas inusuales en islas pequeñas.38 La mayoría de las personas, en la mayoría de las hambrunas, mueren de enfermedades, especialmente de cólera y tifus, y de trastornos como la diarrea.
Las causas de la mortalidad por hambruna son previsiblemente complejas. Sin embargo, un factor importante por el que la gente contrae estas enfermedades y trastornos durante las hambrunas es, en parte, porque están hambrientos, y esto les obliga a tomar decisiones desastrosas en su selección de alimentos. La gente come habitualmente carroña y cadáveres en descomposición, y estos hábitos aumentan enormemente la probabilidad de sufrir problemas gastrointestinales como la diarrea. Las condiciones sanitarias se deterioran en general y el agua se contamina a menudo. Esto da lugar a condiciones en las que se propagan el cólera39 y la fiebre tifoidea. El sarampión y el tifus (por ejemplo, Raoult et al.40) también son comunes entre las víctimas de la hambruna. Dadas las razones por las que la mayoría de las personas mueren en las hambrunas, parece poco probable que esta mortalidad esté sesgada totalmente hacia los sujetos inicialmente delgados, dejando completamente de lado a los obesos.
Podría argumentarse que, aunque la causa última de la muerte sea normalmente la enfermedad, la mortalidad podría seguir estando sesgada hacia los individuos delgados. Esto se debe a que las personas delgadas están más cerca de la inanición, por lo que pueden elegir peor los alimentos en caso de desesperación, y pueden tener un sistema inmunológico más pobre que les hace más susceptibles a las enfermedades. Algunas pruebas apoyan este punto de vista, ya que la emaciación severa es un factor de riesgo de enfermedad y mortalidad entre las víctimas de la hambruna (Lindtjorn et al.41 y Collins y Myatt42). El índice de masa corporal (IMC) no es un buen predictor del riesgo de mortalidad porque el odema por inanición suele inflar el IMC.42
Sin embargo, no está claro cómo se relaciona la emaciación con el peso corporal inicial o la gordura, y factores como la edad, el estatus social, el género y la agresividad competitiva pueden ser factores más significativos que impulsan la emaciación que la condición corporal inicial (por ejemplo, la hipótesis del derecho a la mortalidad por hambruna; Sen43). Lamentablemente, no disponemos de datos sobre una población de individuos a los que se les haya medido la grasa corporal antes de la hambruna (o incluso el IMC) y una indicación de cómo estas diferencias se traducen en la supervivencia a la hambruna. Sin embargo, sí tenemos abundantes datos sobre la muerte durante la hambruna, y los patrones se repiten en casi todas las hambrunas de las que tenemos datos. Las personas que mueren son los niños menores de 10 años y los ancianos mayores de 40 años.44, 45, 46, 47 En cuanto a las personas mayores de 40 años, en la mayoría de los casos ya habrán transmitido sus genes; por lo tanto, su mortalidad sólo podría tener efectos indirectos, quizás influyendo en la probabilidad de mortalidad entre sus hijos o nietos, debido a la ausencia de cuidados prolongados. Además, no es posible que la mortalidad de los niños menores de 10 años esté sesgada hacia los delgados en detrimento de los obesos, ya que la obesidad infantil era prácticamente desconocida en todas las poblaciones hasta hace muy poco tiempo.
Resumen de los efectos de los genes ahorradores en la mortalidad
Resumiendo los argumentos anteriores, si se adopta la posición adoptada por Prentice17 de que la selección que favorece a los genes ahorradores sólo se ha producido durante los últimos 12 000 años, los niveles de mortalidad durante las hambrunas y la demografía de esta mortalidad no proporcionan una fuerza selectiva suficiente para favorecer la propagación de los genes ahorradores en el 30% de la población. Esto nos deja varias alternativas. En primer lugar, la propuesta de Chakravarthy y Booth12 de que las hambrunas se remontan a los albores del género Homo puede ser correcta, pero en ese caso todos habríamos heredado el ahorro en nuestros genes y seríamos todos obesos, algo que evidentemente no somos. En segundo lugar, la mortalidad durante las hambrunas puede no ser el factor importante. Es posible que los obesos no mueran con más frecuencia durante las hambrunas, sino que puedan seguir reproduciéndose y, en consecuencia, obtengan una ventaja de fecundidad. En tercer lugar, es posible que toda la idea sea errónea y que la base genética de la epidemia de obesidad se deba a un proceso completamente diferente. He argumentado en otro lugar a favor de esta tercera posibilidad.24 Concluiré este artículo considerando la sugerencia alternativa de que son las diferencias en la fecundidad entre los sujetos obesos y delgados durante la hambruna las que proporcionan la presión selectiva para los genes ahorradores, y luego elaboraré el proceso alternativo presentado anteriormente.
La hambruna y la fecundidad
La sugerencia de que las personas obesas conservan una mayor fecundidad durante la hambruna tiene mucho que recomendar. La sugerencia es que los niveles de grasa corporal tienen importantes implicaciones para la función reproductiva, y que cuando la grasa corporal cae por debajo de un nivel crítico, las funciones reproductivas se apagan.48, 49, 50 Las personas obesas que entran en una hambruna, en teoría, alcanzarían este umbral para una condición reproductiva sostenida más tarde, y en consecuencia conservarían la fecundidad durante más tiempo. Las pruebas de que las hambrunas tienen efectos profundos en la fecundidad son mucho más sólidas que las débiles pruebas relativas a los efectos de la mortalidad resumidas anteriormente. Por ejemplo, la Figura 1b muestra la fecundidad durante la hambruna del «gran salto adelante» en China para la misma zona que las estadísticas de mortalidad de la Figura 1a.33 La tasa de natalidad anterior a la hambruna de 1956-1958 tiene un promedio de unos 36 nacimientos por 1000 personas, pero durante los años de hambruna de 1959 y 1960 y el año siguiente de 1961, cae a 21,0, 8,6 y 11,1 nacimientos por 1000 personas, respectivamente (con un promedio de sólo 13 nacimientos por 1000). Este nivel de fecundidad es un 60% inferior al anterior a la hambruna. Si esta fecundidad estuviera sesgada hacia los individuos que antes de la hambruna eran obesos, los obesos portadores de un alelo ‘A’ ahorrativo tendrían fácilmente suficiente ventaja selectiva para la propagación de los genes ahorrativos a lo largo de los 10.000 años transcurridos desde los albores de la agricultura (k=0,15-0,21).
Sin embargo, hay un problema con este cálculo. Después de la hambruna, la tasa de natalidad no vuelve a la tasa anterior a la hambruna, de 36 nacimientos al año, sino que se eleva a unos 50 nacimientos al año, y esta elevada tasa se mantiene al menos durante los 4 años que registran St Clair et al.33 Este efecto de rebote tras la hambruna compensa completamente la reducción de la fecundidad durante los años de hambruna. Si se considera una ventana de fecundidad media, que abarca el periodo de la hambruna y los años inmediatamente posteriores, el efecto resultante de la hambruna sobre la fecundidad es prácticamente nulo. En el caso de la hambruna en WuHu (figura 1b), la fecundidad media entre 1956 y 1958 fue de 35,6 nacimientos al año por cada 1.000 personas, y entre 1959 y 1965 de 34,8 (t=0,1, P=0,92). Podría tratarse de una incidencia aislada en la que los cambios de fondo en el estilo de vida de la población provocaran un aumento de las tasas de natalidad a lo largo del tiempo, pero los estudios de varias hambrunas diferentes revelan efectos similares. Por ejemplo, las tasas de reclutamiento de varones de 18 años procedentes de familias con ocupaciones manuales en el ejército holandés, 18 años después de la hambruna invernal holandesa de 1944-1945 (Figura 2), muestran un descenso en el reclutamiento, que coincidiría con una caída en las concepciones durante la hambruna, seguido de un aumento en el reclutamiento correspondiente al periodo inmediatamente posterior a la hambruna.51 Estos cambios no se observaron en las zonas adyacentes del país no sometidas a la hambruna (Figura 2). El efecto neto de la hambruna, teniendo en cuenta no sólo el descenso de la fecundidad durante la hambruna sino también la recuperación posterior a la misma, es de nuevo prácticamente nulo. Las pequeñas diferencias en la fecundidad global, aunque estén sesgadas hacia los obesos, son insuficientes para rescatar la hipótesis del gen ahorrador.
Número de reclutas en el ejército holandés a los 18 años en relación con el mes de nacimiento, de una zona expuesta a la hambruna invernal holandesa (círculos rellenos) y de una zona que se salvó de la hambruna (círculos abiertos). La hambruna indicada por la barra comenzó en noviembre de 1944 y duró hasta mayo de 1945. Datos interpolados a partir de los gráficos de Stein.51
Hay varios problemas más con el argumento de la fecundidad. Las pruebas sugieren que el estímulo que provoca el cierre del sistema reproductivo no son en realidad los niveles absolutos de grasa corporal, sino la experiencia inmediata del desequilibrio energético y el estado de oxidación del combustible intracelular.52, 53 Por lo tanto, la infertilidad por hambruna probablemente afecta a las personas obesas tanto como a las delgadas, ya que ambas están expuestas a un grave desequilibrio energético negativo. Además, la disminución de la actividad reproductiva también reflejará, en parte, el cambio de las condiciones sociales. Por ejemplo, es frecuente que las parejas se separen durante largos periodos de tiempo durante las hambrunas porque uno de los miembros se marcha en busca de comida. Es poco probable que estos factores sociales estén sesgados con respecto a la condición corporal. Además, las pruebas sugieren que la obesidad tiene efectos negativos sobre el rendimiento reproductivo tanto en modelos animales54 como en humanos.55, 56, 57, 58 Incluso si hubiera un sesgo en la fecundidad hacia los individuos obesos durante las hambrunas, esto probablemente se vería compensado por los efectos perjudiciales de la obesidad entre las hambrunas, que abarcan períodos mucho más largos.
Sin embargo, consideremos que estoy equivocado. Imaginemos que las hambrunas han provocado la selección de genes ahorradores y que mis interpretaciones de los niveles y patrones de mortalidad y fecundidad por hambrunas son erróneas. ¿Cómo podríamos probar esa idea directamente? La forma más sencilla de comprobar la hipótesis del «gen ahorrador» es examinar los niveles de obesidad entre las poblaciones en los periodos entre hambrunas. Si ha habido selección para los «genes ahorradores», entonces una población portadora de estos genes debe volverse obesa entre hambrunas. Si no muestran un fenotipo obeso, es imposible ver cómo podrían obtener una ventaja de su genotipo ahorrador. La ventaja de tener genes ahorradores en todas las formulaciones de la hipótesis publicadas hasta la fecha es que los individuos entre hambrunas engordan.
Ya he resumido anteriormente algunos datos sobre la condición corporal de las comunidades modernas de cazadores-recolectores y de agricultura de subsistencia (por ejemplo, referencias59, 60, 61, 62, 63) que muestran que entre hambrunas estas personas no engordan.22 23 Sin embargo, se podría argumentar que estas son las poblaciones equivocadas para investigar porque estas sociedades nunca han desarrollado una agricultura organizada y, por lo tanto, nunca han estado expuestas a «verdaderas hambrunas» sensu.17 La ausencia de un aumento de la gordura en estas poblaciones puede, por lo tanto, apoyar la interpretación de que la hambruna y la selección de genes ahorradores sólo ha ocurrido en los últimos 12.000 años en las sociedades que desarrollaron la agricultura. Sin embargo, si se examinan los niveles históricos de obesidad (anteriores a la reciente epidemia) en las sociedades que han desarrollado la agricultura, durante los períodos entre hambrunas, se encuentra el mismo patrón. Por ejemplo, en Estados Unidos, a finales de la década de 1890, los niveles de obesidad sólo rondaban el 3%,64 aunque estas poblaciones no habían experimentado una hambruna desde 1816, tiempo suficiente para que los individuos que expresaban un genotipo ahorrador utilizaran sus genes para depositar una considerable reserva de grasa.