Hesse-Darmstadt fue miembro de la Confederación del Rin de Napoleón durante las guerras napoleónicas. En rápida expansión durante las mediatizaciones, Hesse-Darmstadt se convirtió en una amalgama de estados alemanes más pequeños, como el Electorado de Colonia. El mosaico jurídico del estado culminó con un decreto emitido el 1 de octubre de 1806 por Luis I. Se abolieron los antiguos estamentos territoriales, lo que hizo que Hesse-Darmstadt pasara «de ser un mosaico de fragmentos patrimoniales a una monarquía centralizada y absoluta». El ducado de Westfalia, que Hesse-Darmstadt había recibido en 1803, fue cedido al Reino de Prusia durante el Congreso de Viena. Sin embargo, Hesse-Darmstadt fue compensada con algunos territorios en la orilla occidental del Rin, incluyendo la importante fortaleza federal de Maguncia.
El vecino Landgraviato de Hesse-Kassel había apoyado a Prusia contra Napoleón y fue absorbido por el Reino de Westfalia. En el Congreso de Viena, Hesse-Kassel fue restablecido como Electorado de Hesse. Para distinguir los dos estados de Hesse, el Gran Ducado cambió su nombre por el de Gran Ducado de Hesse y por el Rin (en alemán: Großherzogtum Hessen und bei Rhein) en 1816.
En 1867, la mitad norte del Gran Ducado (Alto Hesse) pasó a formar parte de la Confederación del Norte de Alemania, mientras que la mitad del Gran Ducado al sur del Meno (Starkenburg y Hesse renano) permaneció fuera. En 1871 se convirtió en un estado constituyente del Imperio Alemán. El último Gran Duque, Ernst Ludwig (nieto de la reina Victoria y hermano de la emperatriz Alexandra de Rusia), fue obligado a abandonar el trono al final de la Primera Guerra Mundial, y el estado pasó a llamarse Estado Popular de Hesse (Volksstaat Hessen).
Después de la Segunda Guerra Mundial, la mayor parte del estado se combinó con Fráncfort del Meno, la zona de Waldeck (provincia del Rin) y la antigua provincia prusiana de Hesse-Nassau para formar el nuevo estado de Hesse. Se excluyeron el distrito de Montabaur de Hesse-Nassau y la parte de Hesse-Darmstadt en la orilla izquierda del Rin (Hesse renano), que pasó a formar parte del estado de Renania-Palatinado. (Bad) Wimpfen -un exclave de Hessen-Darmstadt- pasó a formar parte de Baden-Württemberg, en el distrito de Sinsheim. Tras un plebiscito celebrado el 29 de abril de 1951, Bad Wimpfen fue transferido del distrito de Sinsheim al de Heilbronn. Este cambio a Heilbronn se llevó a cabo el 1 de mayo de 1952.