Intoxicación por bloqueadores de los canales de calcio

Boletín (Enero – Marzo 2000 Vol.8 No.1)

ผู้ป่วยหญิงไทยคู่ อายุ 25 ปี อาชีพก่อสร้าง
อาการสำคัญ: กินยา verapamilo (40 mg) 25 เม็ด 30 นาทีก่อนมาโรงพยาบาล
ประวัติปัจจุบัน: 2 สัปดาห์ก่อนได้รับการวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง taquicardia ventricular sensible al verapamilo กับ Wolffe-Parkinson-White รอตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม แพทย์ให้การรักษาด้วย verapamilo (40 mg) ผู้ป่วยมีปัญหาทางบ้าน จึงกินยา verapamilo ประมาณ 25 เม็ด เมื่อ30 นาทีก่อน หลังกินรู้สึกตัวดี ใจสั่นเล็กน้อย ไม่มีหน้ามืด
ประวัติในอดีต: เป็น taquicardia ventricular มา 3 ปี
ตรวจร่างกาย: T 37 oC, PR 125 –> 72 /min, RR 20/min, BP 80/50 –> 100/70 mmHg Consciente, otros dentro de los límites normales
LABORATORIO: HEMOGRAMA: Hb 12,3 gm%, Hct 38%, WBC 10.580/103 células/mm3 (N 47%, L 42%), plaquetas 340.000/103 células/mm3 BUN/Cr 150/8 mg%, glucosa plasmática 125 mg%, Na+ 138, K+ 4.2, Cl+102, HCO3- 19 mEq/L Electrocardiograma แรกรับที่ห้องฉุกเฉินเป็น complejo QRS ancho frecuencia de taquicardia ประมาณ 120-130/นาที
ได้รักษาด้วยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ 45 กรัม ให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ และรับเข้าหอผู้ป่วยหนัก ต่อมาพบ Electrocardiograma เป็น paro sinusal con ritmo de unión acelerado และมี onda delta ได้ให้ 10% gluconato cálcico 10 มล. EKG เปลี่ยนเป็น ritmo sinusal normal ต่อมาเกิด ritmo juncional อีกและเปลี่ยนเป็น ritmo sinusal normal กลับไปกลับมาเป็นเวลาประมาณ 24 ชั่วโมง แต่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีและสัญญาณชีพเป็นปกติโดยตลอด จึงย้ายไป หอผู้ป่วยปกติ และได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัย Wolffe-Parkinson-White ผู้ป่วยรายนี้มีประวัติและอาการแสดงชัดเจนว่าเป็นพิษจาก verapamilo ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม Bloqueadores de los canales de calcio โดยมี hipotensión transitoria leve และ ritmo juncional ได้รับการดูแลรักษาโดยการล้างท้อง ให้ผงถ่านกัมมันต์ การเฝ้าดูในหอผู้ป่วยหนักและให้การรักษาตามอาการ ผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี และได้ให้แคลเซียม เพื่อรักษาภาวะ parada sinusal ซึ่งไม่สามารถสรุปได้ว่ามีการตอบสนองเพราะเปลี่ยนเป็น ritmo sinusal normal ได้แม้ไม่ได้รับแคลเซียม

Bloqueadores de los canales de calcio (BCC) เป็นยาที่ใช้ใน การรักษาโรคของหัวใจและหลอดเลือด โดยใช้เป็นยาขยายหลอดเลือดหัวใจ ควบคุมความดันโลหิตสูง และรักษาหัวใจเต้นผิดจังหวะ ใช้กันอย่างแพร่หลาย แต่สามารถทำให้เกิดความเป็นพิษที่รุนแรงได้ ถ้ารับประทานเป็นจำนวนมาก BCCs แบ่งตามโครงสร้างออกเป็น 3 กลุ่ม คือ – กลุ่ม fenilalquilaminas ได้แก่ verapamilo – กลุ่ม dihidropiridinas ได้แก่ nifedipino – กลุ่ม benzotiazinas ได้แก่ diltiazem นอกจากนี้ยังมี BCCs ที่อาจเรียกเป็น segunda generación ที่ออกฤทธิ์ selectivos ต่อกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดมากกว่ากล้ามเนื้อหัวใจ BCCs เหล่านี้มักใช้เป็นยารักษาความดันโลหิตสูง ได้แก่ amlodipino, nicardipina, nitrendipina ฯลฯ ซึ่งอยู่ในกลุ่ม dihidropiridinas ขนาดยาที่เป็นพิษคือ มากกว่า 5-10 เท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีคุณสมบัติทางจลนศาสตร์คล้ายคลึงกันคือ ดูดซึมทางลำไส้เล็กได้ดี แต่จะมี biodisponibilidad oral ประมาณ 15-30% เพราะมี primer-pass effect ที่ตับค่อนข้างมาก ยกเว้น amlodipino ที่มี biodisponibilidad oral ประมาณ 60-70% BCCs มีการจับกับโปรตีนสูงประมาณ 80-90% มีปริมาตรการกระจายสูง และจะถูกเมตาบอลิสมเกือบหมดที่ตับเป็น metabolitos inactivos และขับออกเป็นรูปเดิมเล็กน้อยทางไต จะมีระดับยาในเลือดสูงสุดที่ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง ยา CCBs ยังมีในรูปของ slow-de liberación lenta ซึ่งมี การดูดซึมช้า และในขนาดที่เป็นพิษอาจเกิดเป็น bezoares อยู่ในทางเดินอาหาร ทำให้อาการของการเป็นพิษจะเกิดช้ากว่าปกติ และมีอาการเป็นพิษอยู่ได้นาน ยา CCBs จะไปขัดขวาง voltage-canal de calcio lento dependiente de voltaje ทำให้ calcio extracelular ไม่สามารถเข้าเซลล์ได้ จึงมีการลดลงของระดับ calcio intracelular โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้การบีบรัดตัวลดลง นอกจากนี้การไหลเข้า (influjo) ของแคลเซียมสู่เนื้อเยื่อหัวใจที่เป็น marcapasos ทำให้เกิด impulso eléctrico ดังนั้น BCCs จะไปขัดขวาง fase 0 despolarización และ fase 2 meseta พบว่า BCCs ในขนาดที่เป็นพิษจะไปขัดขวางการทำงานของ alfa-receptor adrenérgico อีกด้วย ดังนั้นการเป็นพิษจาก BCCs ที่ สำคัญมีดังต่อไปนี้

1. หลอดเลือดขยายตัวอย่างมาก (vasodilatación) ทำให้มี ความดันโลหิตต่ำและต่ำมากจนช็อคและเสียชีวิตได้
2. กดการทำงานของ SA-nodo และ AV-nodo เกิดเป็น bradiarritmias และ bloqueo de la conducción nodal
3. กดการบีบรัดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ (depresión de la contractilidad del miocardio) ทำให้มีภาวะหัวใจล้มเหลว และความดันโลหิตต่ำ

ยา BCCs ในแต่ละกลุ่มจะมีการเป็นพิษต่างกันไปบ้าง โดยที่ กลุ่ม dihidropiridinas มักไม่มีอาการเป็นพิษในหัวข้อที่ 2 และ 3
อาการและอาการแสดงทางคลินิก อาการต่าง ๆ ขึ้นอยู่ระดับยาในเลือด จึงมักมีอาการเกิดขึ้นเร็วประมาณ 30-60 นาทีหลังได้รับพิษ ยกเว้นยาที่อยู่ในรูป comprimidos de liberación lenta จะออกฤทธิ์ช้าและในบางรายแสดงอาการเป็นพิษที่ 24 ชั่วโมงหลังได้รับ BCCs ผู้ป่วยโดยทั่วไปจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน, ความดันโลหิตต่ำ, bradicardia, asistolia, bloqueo de la conducción AV, ritmo idioventricular, ซึม, มึนงง, สับสน แต่ในรายที่รุนแรงจนหมดสติมักเกิดจากระบบหัวใจ และหลอดเลือดล้มเหลว นอกจากนี้ยังมี acidosis metabólica ที่เป็น acidosis láctica จาก baja perfusión tisular, hiperglucemia จากการลดการหลั่งอินสุลิน
การตรวจทางห้องปฏิบัติการ ที่สำคัญคือ การตรวจคลื่นไฟฟ้า หัวใจและการเฝ้าติดตาม (monitorización del electrocardiograma) การตรวจหาสารพิษ โดยปกติ (cribado) จะตรวจไม่พบ BCCs แต่สามารถตรวจหาระดับ BCCs ในเลือด เช่น verapamil, diltiazem และ nifedipina ได้โดยใช้ HPLC การตรวจหาระดับ BCCs ในเลือดจะช่วยยืนยันการวินิจฉัย แต่มีประโยชน์ไม่มากในการดูแลรักษาระยะเฉียบพลัน เนื่องจากสามารถวินิจฉัยได้จากประวัติ, อาการ, อาการแสดง, การตรวจทางห้องปฏิบัติการทั่ว ๆ ไป และคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
การรักษา ที่สำคัญคือการรักษาตามอาการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความดันโลหิตต่ำและหัวใจเต้นผิดปกติ ผู้ป่วยทุกรายที่มีอาการและอาการแสดงทางระบบหัวใจและหลอดเลือดควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อเฝ้าติดตามสัญญาณชีพและคลื่นไฟฟ้าห้วใจ การรักษาความดันโลหิตต่ำประกอบด้วยการให้สารน้ำ, ยาเพิ่มความดันโลหิต และในรายที่รุนแรงอาจต้องใช้ balón de contrapulsación intraaórtico สำหรับภาวะหัวใจเต้นช้าผิดปกติสามารถให้ atropina หรือ isoproterenol ได้แม้จะได้ผลไม่ดีนัก ในรายที่หัวใจเต้นช้ามากให้พิจารณาทำ estimulación cardíaca การรักษาการเป็นพิษประกอบด้วย การล้างท้องและการให้ผงถ่านกัมมันต์ ไม่ควรกระตุ้นให้อาเจียนเพราะจะทำให้ความดันโลหิตลดลงได้ ส่วนการเร่งการกำจัดโดย repetir-dosis de carbón activado สามารถให้ได้แต่ไม่มีข้อมูลยืนยัน ในรายที่เป็นพิษจาก tabletas de liberación lentatabletas de liberación lenta ให้พิจารณาทำ irrigación intestinal completa และเนื่องจาก BCCs มีการจับกับโปรตีนสูง ปริมาตรการกระจายสูง และเมตาบอลิสมที่ตับอย่างมาก การทำ hemodiálisis และ/หรือ hemofiltración จึงไม่น่าได้ประโยชน์ การรักษาที่สำคัญอีกประการคือการให้ยาต้านพิษ คือ แคลเซียม ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการให้ที่เป็นมาตรฐาน ควรให้ในผู้ป่วยทุกรายที่มีความดันโลหิตต่ำ พบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองได้ดี แต่สำหรับการให้แคลเซียมรักษาภาวะหัวใจเต้นผิดปกติ มีการตอบสนองแตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย จึงพิจารณาเป็นราย ๆ ไป การให้แคลเซียมจะเป็น 10% de cloruro de calcio (13.6 mEq/L) 10 มล. หรือ 10% de gluconato de calcio (4 mEq/L) 30 มล. ให้ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ ภายใน 5 นาที สามารถให้ซ้ำได้ทุก 10-20 นาทีถ้าผู้ป่วยยังไม่ดีขึ้น ในกรณีที่ให้แคลเซียมหลาย ๆ ครั้งต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดเพราะอาจมีภาวะ hipercalcemia ได้ การรักษาอื่น ๆ ที่อาจได้ประโยชน์ได้แก่ glucagón ซึ่งมีรายงานสามารถรักษาภาวะ depresión miocárdica จากการเป็น พิษของ verapamilo, nifedipina และ diltiazem ได้ โดยสันนิษฐานว่า glucagon จะจับกับ catecholamine-receptor independiente และ กระตุ้น adenil ciclasa ให้สร้าง AMPc intracelular เพิ่มขึ้น ทำให้มี flujo de calcio เข้าเซลล์โดยไม่ผ่านทาง canal de calcio นอกจากนี้มีรายงานการให้ 4-aminopiridina เพื่อรักษาภาวะเป็นพิษจาก verapamilo โดยที่ 4-aminopiridina มีฤทธิ์เพิ่ม influjo de calcio และลด influjo de potasio
เอกสารประกอบการเรียบเรียง

1. Pearigen PD, Benowitz NL. Intoxicación por antagonistas del calcio: Experiencia con verapmil, diltiazem y nifedipino. Drug Saf 1991;6:408-30.
2. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M, Borys D. A 0ne-year evaluation of calcium channel blokcer overdose: Toxicidad y tratamiento. Ann Emerg Med 1993;22:196-200.
3. Kenny J. Treating overdose with calcium channel blockers. Br Med J 1994;308:992-3.
4. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T, Riley M. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained release verapamil. Ann Emerg Med 1991;20:201-3.
5. Morris DL, Goldschlager N. Calcium infusion for reversal of adverse effects of intravenous verapamil. JAMA 1983; 249:3212-3.