Otis se graduó en Harvard en 1743 y ascendió a la cima de la profesión legal de Boston. En 1760, recibió un prestigioso nombramiento como Abogado General del Tribunal del Almirantazgo. Sin embargo, no tardó en dimitir cuando el gobernador Francis Bernard no nombró a su padre para el prometido puesto de presidente del más alto tribunal de la provincia; en su lugar, el cargo recayó en Thomas Hutchinson, antiguo oponente de Otis.
En el caso Paxton contra Gray de 1761, un grupo de indignados empresarios de Boston, entre los que se encontraba Ezekiel Goldthwait, contrató a Otis para que impugnara la legalidad de las «órdenes de asistencia» ante el Tribunal Superior, el predecesor del Tribunal Judicial Supremo de Massachusetts. Estas órdenes permitían a las autoridades entrar en cualquier casa sin previo aviso, sin causa probable y sin dar ninguna razón.
Otis se consideraba un súbdito leal a la Corona, pero argumentó en contra de las órdenes de asistencia en una oratoria de casi cinco horas ante una audiencia selecta en la Casa del Estado en febrero de 1761. Su argumento no logró ganar su caso, pero galvanizó el movimiento revolucionario. John Adams lo recordó años después: «Otis era una llama de fuego; con una prontitud de alusiones clásicas, una profundidad de investigación, un rápido resumen de eventos y fechas históricas, una profusión de autoridades legales». Adams promocionó a Otis como un actor importante en la llegada de la Revolución. Adams dijo: «He sido joven y ahora soy viejo, y digo solemnemente que nunca he conocido a un hombre cuyo amor a la patria fuera más ardiente o sincero, nunca a uno que sufriera tanto, nunca a uno cuyo servicio durante diez años cualquiera de su vida fuera tan importante y esencial para la causa de su país como los del Sr. Otis de 1760 a 1770». Adams afirmó que «el niño independencia nació entonces y allí, todos los hombres de una inmensa audiencia concurrida me parecieron que se iban a ir como yo, listos para tomar las armas en contra de los writs de asistencia»
Otis amplió su argumento en un panfleto publicado en 1765 para afirmar que los writs generales violaban la constitución británica remontándose a la Carta Magna. El texto de su discurso de 1761 fue muy mejorado por Adams en varias ocasiones; se imprimió por primera vez en 1773 y en formas más largas en 1819 y 1823. Según James R. Ferguson, los cuatro tratados que Otis escribió durante 1764-65 revelan contradicciones e incluso confusión intelectual. Otis fue el primer líder de la época en desarrollar teorías americanas distintivas sobre el constitucionalismo y la representación, pero se basó en las opiniones tradicionales sobre la autoridad parlamentaria. Se negó a seguir la dirección lógica de su teoría del derecho natural alejándose del radicalismo, según Ferguson, que considera que Otis parece incoherente. Samuelson, por su parte, sostiene que Otis debe ser visto como un pensador político práctico más que como un teórico, y eso explica que sus posiciones cambiaran a medida que se ajustaba a las realidades políticas alteradas y exponía los dilemas constitucionales de la representación parlamentaria colonial y la relación entre Gran Bretaña y las colonias norteamericanas.
Algunos académicos han señalado la opinión de Otis a favor de que un tribunal o juez tenga como deber revisar y anular una ley contraria a la constitución escrita en vigor. En el caso de los Writs, Otis dijo que «una ley contraria a la constitución es nula….. y si se hiciera una ley del Parlamento….. los tribunales ejecutivos deben dejar en desuso tales leyes».
Otis no se identificó como revolucionario; también sus pares lo consideraban en general más cauto que el incendiario Samuel Adams. Otis a veces aconsejaba contra la violencia de las turbas de los radicales y argumentaba contra la propuesta de Adams de una convención de todas las colonias parecida a la de la Revolución Gloriosa de 1688. Sin embargo, en otras ocasiones, Otis superó a Adams a la hora de despertar pasiones y exhortar a la gente a la acción. Incluso llamó a sus compatriotas a las armas en una reunión del pueblo el 12 de septiembre de 1768, según algunos relatos.