Abstract
Informamos de cuatro pacientes femeninas con enfermedad de Graves con anticuerpos ANA positivos y posibilidad de desarrollo de lupus eritematoso sistémico. Las cuatro pacientes han sido tratadas con fármacos antitiroideos. Los síntomas de LES han aparecido de 4 a 12 meses después del inicio de la terapia con metisol en dos de ellas. La tercera paciente no tenía síntomas de LES, pero sus anticuerpos ANA, anti-DNA y antihistona habían sido positivos en el momento de la aparición de la tirotoxicosis. La cuarta paciente tenía alopecia areata con ANA y anticuerpos antihistona positivos.
1. Introducción
La asociación entre la tiroiditis de Hashimoto y el lupus eritematoso sistémico (LES) ha sido descrita por varios autores , pero en cambio Mulhern et al. informan que no existe una asociación clara entre estas dos enfermedades. La coexistencia de LES y tirotoxicosis era menos conocida hasta ahora. En algunos casos la tirotoxicosis precedió a la manifestación del LES, en otros los signos del LES aparecieron primero, y en algunos pacientes ambas enfermedades comenzaron simultáneamente.
Describimos cuatro pacientes con enfermedad de Graves con anticuerpos antinucleares (ANA) positivos y posibilidad de desarrollo de LES.
Los ANAs se determinaron mediante un método de inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2, anticuerpos anti-ds DNA, anti-Sm, anni-RNP y antihistona, así como T3, T4 y TTH mediante una técnica ELISA.
2. Informe de un caso
Paciente 1
Una paciente de 39 años había sufrido debilidad, pérdida de peso, taquiarritmia, temblores, exoftalmos, piel húmeda y bocio durante el último año. Durante cuatro meses fue tratada con propiltiouracilo (PTU) sin ningún efecto, pero hace un mes presentó edema en las piernas, derrame pleural y disnea. En el momento de la hospitalización en el departamento de cuidados intensivos, tenía exoftalmia, taquiarritmia (140 lpm) y anasarca sin efecto del tratamiento con PTU 60 mg diarios. Las principales manifestaciones clínicas eran signos y síntomas de descompensación cardíaca con cardiomegalia, taquiarritmia absoluta con aleteo auricular, ritmo de galope T3, pulso venoso positivo de las venas yugulares, hipotensión y anasarca. La piel y las mucosas estaban ictéricas; presentaba xantelasmas en los párpados superiores y bocio (grado III-IV) con thrill auscultatorio, y persistían el derrame pleural y la hepatomegalia. Las pruebas de laboratorio mostraron valores normales de VSG, recuento de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas y de creatinina sérica, urea y niveles de ASAT y ALAT, bilirrubinemia (total-48, 3 μmol/L, directa-17, 3 μmol/L), niveles elevados de enzimas colestásicas (fosfatasa alcalina 168 Unidades, gamma-GTP 62 Unidades), ANA, ADN, Sm y RNP negativos, pero anticuerpos antihistona positivos, T3-3, T4-124 y TTH-0, 1 pmol/L. ECG de 12 derivaciones: taquiarritmia absoluta y aleteo auricular, P-pulmonale, cambios difusos en la repolarización que muestran resultados positivos tras la terapia. Ecocardiografía: los tamaños y volúmenes del ventrículo izquierdo están dentro del rango normal, y existe un agrandamiento moderado de la aurícula izquierda. Se detectó una presión arterial pulmonar elevada (sistólica: 60 mm Hg, mediana de 38 mm Hg) y un ventrículo derecho sobrecargado con regurgitación tricuspídea relativa de grado II y agrandamiento de la aurícula derecha. La FE era del 44% y la FE del 22%. Fue tratada con metilprednisolona 30 mg al día y furosemida 40 mg al día y mostró mejoría.
Paciente 2
Se trata de una paciente de 44 años, que había sufrido taquicardia, piel húmeda y bocio en los últimos años. Tuvo un derrame pericárdico hace varios meses. En ese momento los valores de T3 y T4 eran de 8 y 115 pmol/L, respectivamente. La paciente fue tratada con metisol (6 comprimidos diarios, posteriormente 4 comprimidos diarios). Desde el verano pasado había tenido fotosensibilidad, artralgias, alopecia areata y fiebre malar. Los ANA eran positivos (1 : 640), y los anticuerpos de ADN y Sm también eran positivos, pero los anticuerpos antihistona eran negativos. Todos los análisis de sangre, incluyendo la VSG, los eritrocitos, los leucocitos, los trombocitos, la ASAT, la ALAT, la creatinina y la urea, eran normales. Los niveles de hormonas tiroideas eran los siguientes FT3 = 5,3 pg/mL (normal 2,3-4,2 pg/mL); FT4 = 9,3 μg/dL (normal 0,8-1,8 ng/L), TSH-bajo 0,15 μIU/mL (normal 0,5-4,70 μIU/mL). La artralgia, la fotosensibilidad, la alopecia y la erupción malar persisten hasta ahora. Además esta paciente tenía el síndrome de WPW y alergia a los antibióticos.
La paciente fue tratada con metisol, pero debido a una elevación de los niveles de transaminasas séricas durante el curso del tratamiento (ASAT-37, ALAT-64 U) e hiperbilirrubinemia, se suspendió el tratamiento con metisol y se administró PTU (3 comprimidos diarios). Además, tomó silimarina (6 comprimidos diarios) y cloroquina (1 comprimido).
Paciente 3
Una paciente de 29 años ingresó en el hospital por taquicardia (100 lpm), temblor, debilidad, edema en los párpados superiores y las piernas, picor en la piel y bocio aumentado. La gammagrafía tiroidea con Tc 99 m reveló un aumento de la captación y una distribución desigual de la radiactividad. La EST, la hemoglobina, los eritrocitos, los leucocitos, los trombocitos, la creatinina y la urea eran normales, y se obtuvieron los siguientes resultados ASAT = 55 UI/L, ALAT = 58 UI/L, fosfatasa alcalina = 138 UI/L, FT3 = 11, FT4 = 60, anticuerpos anti-DNA y antihistona-positivos, Sm, RNP-negativos. La paciente fue tratada con metisol 2 comprimidos 3 veces al día, propranolol 60 mg diarios e Hismanal.
Paciente 4
Una paciente de 29 años había sufrido tirotoxicosis durante los últimos 15 años. Los primeros síntomas fueron debilidad, temblor, taquicardia, bocio difuso, exoftalmia y alopecia areata. Fue tratada con timidazol, propranolol y medazepam durante los 3 años siguientes. La alopecia desapareció y los síntomas de la tirotoxicosis mejoraron. Hace diez años volvió a tener alopecia areata. El tratamiento con dosis bajas de prednisolona (20 mg diarios) y terapia láser fue seguido por la desaparición episódica de la alopecia. Al ingresar en el hospital, su T3 era de 6 mmol/L, T4-9, 5 mmol/L y los síntomas clínicos de tirotoxicosis eran negativos, pero tenía alopecia areata reticular. Los ANA fueron positivos (1 : 160), mientras que los anticuerpos Sm, RNP y ADN fueron negativos, pero los anticuerpos antihistona fueron positivos.
Todos los datos clínicos y de laboratorio se resumen en la Tabla 1.
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| *Ab: anticuerpos. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discusión
La enfermedad de Graves y el LES son trastornos autoinmunes multisistémicos. Es bien sabido que muchos pacientes con LES tienen autoanticuerpos tiroglobulina y microsoma positivos , y tienen mayor frecuencia de trastornos tiroideos . Algunos autores sugieren que la existencia de la enfermedad de Graves induce el LES. Por ejemplo, Searles et al. , Amrhein et al. , Sato-Matsumura et al. y Horton et al. discuten la existencia de un síndrome lupus-like inducido por PTU. La coexistencia de tirotoxicosis y LES ha sido descrita por otros. Según Rodrigue et al. , la aparición del hipertiroidismo precedió entre 6 meses y 5 años a la aparición de las manifestaciones del lupus en 3 de 6 pacientes; en 2 pacientes ambas enfermedades comenzaron simultáneamente, y en el último paciente el diagnóstico de LES precedió al de tirotoxicosis.
En 2 de los cuatro pacientes descritos en este trabajo los signos y síntomas del LES siguieron a los de la tirotoxicosis durante un período de 4 y 12 meses (paciente 1 y paciente 2, respectivamente). En el tercer paciente, los ANA positivos aparecieron simultáneamente con los signos y síntomas de la tirotoxicosis. La cuarta paciente tenía alopecia areata al inicio de la tirotoxicosis, pero no se determinaron sus ANA al comienzo de la enfermedad. En el momento de la observación, tenía alopecia areata y ANA y anticuerpos antihistónicos positivos. Las cuatro pacientes fueron tratadas con PTU, metisol y timidazol por una enfermedad de Graves típica: bocio, exoftalmos, temblor, taquicardia y cambios en la función tiroidea. Dos de ellos presentaban algunos síntomas característicos del LES: poliserositis y anticuerpos antihistona (N 1) y artralgia, alopecia, fotosensibilidad, fiebre malar y ANA, ADN y anticuerpos Sm positivos (N 2). El tercer paciente tenía ANA, anticuerpos anti-DNA y antihistona positivos, y ningún dato clínico de LES. El cuarto sólo tenía alopecia areata y fotosensibilidad como síntomas de LES; el título de ANA era elevado, y los anticuerpos antihistona eran positivos.
En 1992 Loviselli et al. informaron de que el 13% de los pacientes con enfermedad de Graves son positivos para anticuerpos ds-ADN, determinados por RIA, el 11% para anticuerpos ss-ADN (ELISA), el 2% para anticuerpos antihistona (ELISA), y el 7% para ANA (inmunofluorescencia). Park et al. no encuentran diferencias significativas en la concentración de anticuerpos anti-ADN en pacientes con LES con función tiroidea normal, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto y síndrome de enfermedad eutiroidea. Los 6 pacientes con coexistencia de LES y tirotoxicosis, descritos por Rodrigue et al. son ANA positivos y 4 de ellos anticuerpos anti-DNA positivos. Krausz et al. informan de un paciente en el que el LES ha precedido a la enfermedad de Graves durante varios años y, tras el tratamiento con metimazol, se ha observado una exacerbación de la actividad del LES, así como una elevación del título de ANA.
Recientemente existen al menos 4 opiniones sobre las relaciones entre el LES y la tirotoxicosis:(1)la coexistencia del LES y la tirotoxicosis ;(2)la posibilidad de un LES inducido por fármacos tras el tratamiento con fármacos antitiroideos ;(3)la presencia de trastornos tiroideos autoinmunes en pacientes con LES ;(4)la posibilidad de cambios serológicos inducidos por fármacos tras el tratamiento con propiltiouracilo (ANA positivos de distinto tipo sin presencia de LES) .
Los cuatro pacientes examinados por nosotros tienen diferentes anticuerpos antinucleares (Tabla 1), pero sólo uno de ellos (N 2) cumple los criterios ARA para el LES. Los cuatro pacientes han sido tratados con fármacos antitiroideos, pero 3 de ellos tienen anticuerpos antihistona positivos. Los síntomas de LES han aparecido 12 meses después del inicio de la terapia con metisol en el segundo paciente y la poliserositis en el primer paciente 4 meses después del inicio de la terapia con PTU.
Compartimos la opinión de Rodrigue et al. de que el diagnóstico diferencial precoz entre LES y tirotoxicosis es muy difícil. Las razones para ello son algunas manifestaciones clínicas similares de ambas enfermedades. Otra explicación es la posibilidad de un LES inducido por medicamentos en algunos pacientes, tratados con fármacos antitiroideos. La determinación de ANA, incluyendo los anticuerpos antihistona, podría ser de gran interés en estos casos.
Agradecimientos
Este manuscrito ha sido apoyado por la Subvención no. DOO2/125 del Ministerio de Educación de Bulgaria.