Una deleción específica en el cromosoma 15 se produce en el uno por ciento de las personas con una forma común de epilepsia, estableciendo la mutación como el factor de riesgo más común para el trastorno, según una investigación publicada en línea el 11 de enero en Nature Genetics 1.
Trabajos anteriores han vinculado la misma deleción, que implica al menos siete genes en la región 15q13.3, con el autismo, la esquizofrenia y el retraso mental. Este estudio es el primero que relaciona la región con la epilepsia generalizada idiopática (GIG), un grupo de trastornos epilépticos que se cree que tienen una base genética subyacente, lo que amplía la gama de trastornos asociados a la deleción.
No es inusual que una deleción específica dé lugar a diversos resultados. Por ejemplo, una pequeña región del cromosoma 16 está suprimida o duplicada en personas con autismo, así como en una pequeña proporción de la población general.
Ciertas regiones del cromosoma 15 son propensas a la recombinación, lo que a veces da lugar a material genético faltante o duplicado.
Por ejemplo, las supresiones en la región 15q11.13 pueden dar lugar a trastornos del neurodesarrollo como los síndromes de Angelman y Prader-Willi, dos trastornos clínicamente distintos que comparten algunas características genéticas y de comportamiento del autismo. También se encuentran duplicaciones de la misma región en hasta un tres por ciento de las personas con autismo2.
En este estudio, los investigadores analizaron los genes de 1.223 personas con epilepsia generalizada idiopática. Descubrieron la deleción 15q13.3 en 12 personas, en comparación con ninguna en los 3.699 controles sanos.
«El hallazgo realmente sorprendente es que explica el uno por ciento de la epilepsia generalizada, lo cual es enorme porque se cree que la epilepsia es multifactorial con muchos genes implicados», dice Evan Eichler, profesor de ciencias del genoma en la Universidad de Washington en Seattle, que codirigió el estudio.
«Tener una sola mutación, que es esta deleción, en esta porción tan significativa de individuos con epilepsia generalizada fue una sorpresa», añade Eichler.
Resultados diversos:
En los últimos años, los estudios han revelado que las microdeleciones 15q13.3 -denominadas ‘microʼ porque producen cambios cromosómicos demasiado pequeños para ser vistos al microscopio- están enriquecidas en pequeños subconjuntos de personas con diversas afecciones neuropsiquiátricas.
En 2006, el grupo de Eichler descubrió que la región 15q13, junto con otros cuatro lugares del genoma, está significativamente reordenada en las personas con retraso mental en comparación con los controles sanos3.
Tras un análisis más detallado, los investigadores identificaron microdeleciones específicas en 15q13.3 en 6 de 2.082 -o el 0.3 por ciento- de personas con retraso mental de leve a moderado, muchas de las cuales también padecen convulsiones4.
En septiembre de 2008, dos estudios demostraron que la microdeleción 15q13.3 se produce en el 0,2 al 0,3 por ciento de las personas con esquizofrenia5,6.
Un estudio publicado en noviembre también relacionó las microdeleciones de 15q13.2 y 15q13.3 con el trastorno del espectro autista o con rasgos del autismo7. En un segundo estudio publicado en diciembre, los investigadores identificaron a tres niños con autismo de una familia con una microdeleción 15q13.38. Ninguno de los individuos con autismo en ninguno de los dos estudios había sufrido convulsiones.
Debido a que cada estudio utilizó cohortes diferentes, los diagnósticos rara vez coincidieron entre los estudios. En el último estudio, dice Eichler, no hay evidencia de autismo o esquizofrenia en las personas con la microdeleción 15q13.3. Pero su grupo observó una discapacidad intelectual grave en 1, y una discapacidad leve en 2, de las 12 personas con la microdeleción.
Dado el pequeño número de personas que tienen la microdeleción, la falta de coincidencia en los fenotipos no es sorprendente, dice Dennis Wall, director de la Iniciativa de Biología Computacional de la Facultad de Medicina de Harvard.
Estudios más amplios con un fenotipo más detallado podrían revelar si las personas con la microdeleción comparten alguna característica conductual o biológica, dice.
Pero el fenotipo, especialmente en los estudios realizados en varios lugares, puede variar mucho, «lo suficiente como para dejar abierta la posibilidad de que estos 12 puedan tener o no otras deficiencias que simplemente se hayan pasado por alto», dice Wall.
Además, dice Susan Christian, profesora asociada de genética humana en la Universidad de Chicago, es probable que haya otras interacciones genéticas implicadas en los diferentes trastornos.
«La microdeleción por sí sola no causará una enfermedad concreta, sino que interactuará con otros genes mutados diferentes para causar los múltiples trastornos», afirma.
El grupo de Eichler está examinando a más individuos con epilepsia idiopática para determinar si hay genes específicos implicados. Al menos un candidato, CHRNA7, que regula la señalización entre dos células nerviosas, ha sido implicado previamente en una forma rara de epilepsia.
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