Después de graduarse en el Valley High School de Albuquerque (Nuevo México), Kelly regresó a Los Ángeles. Mientras realizaba una sesión de prueba para una agencia de modelos, se le acercó una antigua Playboy Playmate que estaba interesada en dirigirla, y que colocó a Kelly como recepcionista en la consulta de un cirujano que le proporcionaría un aumento de pecho a cambio de horas trabajadas. Al final, Kelly decidió no someterse a la intervención, por lo que fue despedida. Ese contacto con el campo de la medicina la llevó a estudiar durante un año para convertirse en asistente de cirujano; después, trabajó como técnico de quirófano. Durante los cuatro años que pasó en esa vocación siguió haciendo audiciones para papeles en el cine y la televisión.
En 2003, Kelly debutó como actriz como extra en el cortometraje The Turbo Charged Prelude for 2 Fast 2 Furious, una introducción de seis minutos a la película de acción 2 Fast 2 Furious. A continuación, apareció como invitada especial en Cracking Up. Desde entonces ha aparecido en varias series de televisión, como Entourage, Drake & Josh y American Dreams. En 2005, Kelly consiguió un papel recurrente de tres episodios en la serie de comedia de The WB What I Like About You.
En abril de 2006, Kelly fue elegida como serie regular en la serie dramática de la NBC Friday Night Lights. La serie, basada en la película de fútbol americano de la escuela secundaria del mismo nombre, sigue a un equipo de fútbol americano de la escuela secundaria en la pequeña ciudad ficticia de Dillon. Kelly interpretó el papel de la estudiante de secundaria y animadora Lyla Garrity. Para preparar su papel de animadora, se entrenó con el equipo de animadoras del instituto de Pflugerville. La serie se estrenó el 3 de octubre de 2006, y Kelly recibió elogios por su actuación, que The New York Times calificó de «desgarradora». Al final de la tercera temporada, Kelly dejó la serie cuando su personaje se fue a la universidad.
En 2006, Kelly protagonizó la película de terror The Pumpkin Karver como Tammy Boyles, y tuvo un pequeño papel en State’s Evidence. En 2007, se reunió con el creador de Friday Night Lights, Peter Berg, en la película The Kingdom en un papel de cameo como la Sra. Ross junto a Jamie Foxx y Jennifer Garner. En 2009, también apareció en la escena final de la película 500 Days of Summer como un posible nuevo interés amoroso para el personaje de Joseph Gordon-Levitt.
En agosto de 2008, Kelly fue elegida como la protagonista de la serie piloto de The CW Body Politic. Interpretó el papel de Francesca «Frankie» Foster, que se traslada a Washington, D.C. para trabajar para un senador y se hace amiga de un grupo de prometedores. A pesar de los elogios de los críticos que vieron el piloto, The CW no eligió la serie. Kelly también apareció en el piloto de la corta serie de comedia de la CBS Mad Love interpretando el papel de Kate, una chica del Medio Oeste que se enamora de Henry en la cima del Empire State Building. En abril de 2010, Kelly apareció en la serie dramática de la NBC Parenthood. Interpretó el papel de una ayudante de comportamiento del personaje infantil Max, que está diagnosticado con el síndrome de Asperger. Kelly llegó a aparecer en nueve episodios de la serie antes de hacer su última aparición en el episodio «Taking the Leap» que se emitió el 29 de marzo de 2011. Ese mismo año, Kelly fue nombrada «La mujer viva más sexy» en el reportaje anual de la revista Esquire. Aceptó un papel en la obra de teatro Off Broadway Love, Loss, and What I Wore para una carrera del 27 al 29 de abril de 2011 con Conchata Ferrell, AnnaLynne McCord, Anne Meara y B. Smith.
En diciembre de 2010, ABC anunció que Kelly fue elegida para el reinicio previsto de la serie de drama criminal Charlie’s Angels. Interpretó el papel de la corredora callejera Eve French. El piloto se filmó en marzo de 2011 y la serie fue elegida el 13 de mayo de 2011. Los Ángeles de Charlie se estrenó el 22 de septiembre de 2011, con más de 8,76 millones de espectadores. La serie recibió críticas unánimemente negativas por parte de la crítica. A pesar de estar previstos 13 episodios, ABC canceló la serie tras el estreno del cuarto episodio debido a los bajos índices de audiencia. La serie concluyó el 10 de noviembre de 2011.
Kelly protagonizó en 2011 el thriller The Roommate en el papel de una estudiante universitaria de primer año cuya compañera de piso, interpretada por Leighton Meester, tiene una obsesión con ella que se vuelve violenta. Aunque se estrenó con críticas generalmente negativas, la película llegó a recaudar más de 15,6 millones de dólares en su fin de semana de apertura y más de 40 millones en todo el mundo.
Variety anunció que Kelly fue elegida para protagonizar la película de comedia de misterio Searching for Sonny. La película sigue a dos amigos reunidos que son sospechosos en un misterio de asesinato que es similar a una obra de teatro en la que aparecieron durante la escuela secundaria. La producción tuvo lugar en mayo y junio de 2010 en Fort Worth, Texas. La película ganó el premio al «Mejor Largometraje Narrativo» en el Festival de Cine de Festivus.
Se unió a una gira de ocho días por cuatro países de las Organizaciones de Servicios Unidos en diciembre de 2011 con el Jefe del Estado Mayor Conjunto, el General Martin Dempsey, Robert Horry, Jordin Sparks, Thomas Miles y el Sargento Mayor Bryan Battaglia. En febrero de 2012, fue una de las celebridades que desfilaron con vestidos rojos en el desfile The Heart Truth Red Dress Collection, que formaba parte de la Semana de la Moda de Nueva York. Llevó un vestido de Diane von Fürstenberg. En junio de 2012, Kelly apareció en el vídeo musical de «One More Night» de Maroon 5. En 2013, Kelly apareció en la película El mayordomo como Jacqueline Kennedy Onassis.
En septiembre de 2017, se anunció que Kelly había sido elegida en la serie Titanes del Universo DC en un papel recurrente como Dawn Granger / Dove. La serie se estrenó el 12 de octubre de 2018. Tras la conclusión de la primera temporada, Kelly fue ascendida a serie regular para la segunda temporada en septiembre de 2019.
En mayo de 2018, Kelly apareció en el videojuego Detroit: Become Human como North, la mano derecha y posible interés amoroso del protagonista Markus.