Miopatías relacionadas con RYR-1

Este taller fue posible gracias al generoso apoyo de :

Organizadores

James Dowling, Heinz Jungbluth, Ana Ferreiro, Francesco Muntoni.

Descripción del taller:

El 217º taller de la ENMC titulado «Miopatías relacionadas con RYR1» tuvo lugar del 29 al 31 de enero de 2016 en Naarden, Países Bajos. Un grupo multidisciplinar de 20 personas de 7 países (Reino Unido, Estados Unidos, Italia, Suiza, Francia, Países Bajos y Canadá) asistió al taller, incluyendo 17 investigadores clínicos y de ciencias básicas, un paciente de RYR1, los padres de un paciente y representantes de la Fundación RYR1 (www.ryr1.org), el grupo de defensa de los pacientes afectados por enfermedades relacionadas con RYR1.

Cita del representante de los pacientes:

«Como padre de un niño con una enfermedad neuromuscular congénita grave, debo transmitir mi más sincero agradecimiento al ENMC por organizar el taller sobre miopatías relacionadas con RYR1 en Naarden. Este foro proporcionó la plataforma perfecta para que los principales expertos del mundo presentaran sus últimas investigaciones, compartieran ideas y desarrollaran teorías de forma colaborativa. Es realmente reconfortante ver de primera mano cómo tantas personas dedicadas trabajan juntas con el objetivo final de encontrar tratamientos y curas eficaces para los afectados por esta y otras enfermedades similares».

Antecedentes:

Las miopatías RYR1 se deben a un cambio o mutación en el gen RYR1. Esta mutación en el gen RYR1 suele heredarse de uno o ambos progenitores, que pueden estar o no afectados por la enfermedad. Hay dos tipos de patrones de herencia para los cambios en este gen: autosómico dominante y autosómico recesivo. «Recesivo» significa que ambas «copias» del gen deben tener mutaciones para que el paciente esté afectado; si sólo una copia es defectuosa, la persona (padre o hermano no afectado) será portadora y no estará afectada clínicamente (es decir, no tendrá signos ni síntomas). «Dominante» significa que incluso si sólo una copia del gen es defectuosa, el paciente y cualquier pariente (padre o hermano) que lleve la misma copia defectuosa se verán afectados por la enfermedad.

El término «miopatía congénita» se refiere a un grupo de afecciones musculares con debilidad muscular que comienza en el nacimiento o en la primera infancia. Las mutaciones o cambios en el gen RYR1 son la causa genética más común de las miopatías congénitas. El gen RYR1 codifica para el receptor de rianodina (RYR1), un canal en las células musculares que regula el flujo de calcio, un componente crítico de la contracción muscular. Un número reducido y/o canales RYR1 anormales conducen a una contracción muscular disfuncional y a la debilidad. Existe una amplia gama de síntomas para la debilidad muscular relacionada con RYR1, pero suelen ser no progresivos o muy lentamente progresivos.

Los síntomas comunes incluyen debilidad de los músculos del ojo (en particular en las formas recesivas) y debilidad muscular generalizada, que suele afectar a los músculos más cercanos al torso del cuerpo. Algunos individuos experimentan calambres y dolores musculares, dificultades para hacer ejercicio e intolerancia al calor. Normalmente no hay problemas cardíacos y la inteligencia no se ve afectada.

En este momento, no existe cura para las miopatías RYR1

Discusiones y logros:

Los principales expertos hicieron múltiples presentaciones durante el curso de este taller de fin de semana sobre las miopatías relacionadas con RYR1. Los principales temas de las presentaciones y los puntos de debate se han resumido a continuación:

• Se realizaron presentaciones sobre las correlaciones que existen entre las características de la enfermedad muscular y las variantes de la secuencia RYR1. Se dejó claro que una mejor comprensión de estas correlaciones es esencial para que los médicos puedan proporcionar a las familias y a los pacientes información precisa sobre el diagnóstico de la enfermedad, el pronóstico y para desarrollar tratamientos eficaces en el futuro. Se ofrecieron varios ejemplos para ilustrar las similitudes y los patrones de la vida real entre:
  • Pacientes que se ven afectados por la enfermedad desde una edad temprana (miopatía de inicio temprano)
  • Pacientes que desarrollaron los síntomas de la enfermedad muscular más tarde en la vida (miopatía de inicio adulto)
  • Pacientes dentro de la misma familia que tienen una miopatía RYR1 de gravedad variable
  • Pacientes de determinados orígenes étnicos
  • Análisis de correlación de muestras de tejido muscular de pacientes y gravedad implícita de la enfermedad
  • Correlaciones entre la enfermedad muscular RYR1 y la susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS), una tendencia hereditaria a desarrollar reacciones graves y potencialmente mortales a ciertos anestésicos y relajantes musculares.

• También se dedicaron varias presentaciones a la ciencia básica de las miopatías RYR1. En concreto, los recientes avances en la capacidad de modelar la estructura cristalina del receptor de rianodina con una resolución extremadamente alta han permitido a los investigadores observar el funcionamiento del receptor con una claridad increíble. A su vez, esto ha mejorado significativamente nuestra comprensión de cómo el receptor es realmente impactado por diferentes variantes en el gen RYR1. Este nivel de comprensión es esencial en la búsqueda de nuevos tratamientos eficaces, que puedan mejorar la función del receptor de rianodina y aliviar los síntomas de la enfermedad. El desarrollo de Rycals, compuestos farmacológicos con el potencial de modificar la función defectuosa de RYR1, se discutió como uno de esos nuevos tratamientos que pueden ayudar a regular adecuadamente el flujo de calcio desde el receptor de rianodina al músculo. Este tratamiento se ha probado en ratones que tienen una miopatía RYR1 y se ha demostrado que mejora la función del receptor de rianodina y aumenta la fuerza muscular. Se espera que los ensayos clínicos en humanos de Rycals comiencen en algún momento del próximo año.
• También se proporcionó información sobre fármacos que están en fase de ensayo clínico o que ya están aprobados por la FDA, y que podrían utilizarse como tratamientos en un futuro no muy lejano para los pacientes que sufren una miopatía relacionada con el RYR1. Estos fármacos incluyen:

• • N-Acetlcisteína (NAC)
    • Este fármaco ha demostrado reducir el estrés oxidativo en peces cebra que sufren una miopatía por RYR1. Se ha demostrado que este fármaco puede ayudar a aumentar la resistencia, el vigor y mejorar la función muscular en los peces cebra afectados. Este fármaco se ha utilizado durante muchos años para tratar diversas afecciones en humanos, parece tener relativamente pocos efectos secundarios y es barato. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de NAC en humanos con miopatías relacionadas con el RYR1 y los resultados preliminares parecen ser positivos. Está previsto que el ensayo clínico finalice en 2017 y los resultados oficiales se publicarán poco después.
  • AICAR
    • Se ha sugerido que el AICAR puede ayudar a aumentar la liberación de energía celular y mejorar la función muscular en los afectados por la debilidad muscular debida a las mutaciones de RYR1. Sin embargo, se han realizado relativamente pocos estudios que analicen sus efectos secundarios y el fármaco tendría que ser administrado en altas concentraciones para ser eficaz, lo que podría ser prohibitivo, ya que es caro.
  • Dantroleno
    • Se proporcionó información que mostraba que el dantroleno es un tratamiento eficaz para la hipertermia maligna (HM), pero también puede ser beneficioso para los pacientes que tienen una mutación RYR1 relacionada con la HM con síntomas adicionales como la rabdomiólisis por esfuerzo (es decir, la degradación muscular severa provocada por la enfermedad).Es decir, la degradación muscular grave provocada por el ejercicio).
  • CRISPR
    • CRISPR es una herramienta de terapia génica, que se reconoce que tiene un enorme potencial. Sin embargo, se reconoce que hay que superar importantes obstáculos antes de que este tratamiento esté listo para los ensayos clínicos en humanos. La eficacia de los mecanismos de edición de genes, la eliminación de los efectos fuera de la diana, la eliminación del CAS9 tras la edición y la reducción del coste de la creación de tratamientos personalizados se consideran los principales retos. Actualmente, esta herramienta de edición de genes se está probando en ratones afectados por RYR1 y los resultados preliminares sobre si ha mejorado el fenotipo del ratón deberían estar disponibles a finales de este año. Aunque pasarán muchos años antes de que CRISPR esté disponible como tratamiento capaz de corregir variantes genéticas en humanos, su enorme potencial es evidente.

Próximos pasos/objetivos clave

• Se explicó que un reto particular para los ensayos clínicos de las enfermedades neuromusculares raras es la falta de una base de datos o un registro global central que enumere los pacientes afectados y sus síntomas. Esto dificulta que las empresas farmacéuticas conozcan la amplitud de la enfermedad y se pongan en contacto con los candidatos adecuados para los ensayos clínicos. Como resultado, uno de los principales objetivos era establecer un registro central de los pacientes afectados por una miopatía relacionada con RYR1 y capturar con precisión sus síntomas.
• La necesidad de proporcionar a los pacientes de RYR1 acceso a las directrices de atención consensuadas y a los recursos de información sobre la enfermedad se enumeró como un objetivo clave.
• Los participantes discutieron el potencial de nuevas colaboraciones, en particular en lo que respecta a la modelización de las variantes de RYR1 para determinar sus efectos precisos sobre la estructura y la función del receptor de rianodina. La captación sistemática de los síntomas de las miopatías relacionadas con RYR1 (por ejemplo, el aumento de las hemorragias, la disfunción intestinal y de la vejiga) que no están estrictamente relacionados con la disfunción del músculo esquelético se identificó como otra área en la que es necesario seguir colaborando.

Participantes

Robert Dirksen (EE.UU.), Susan Hamilton (EE.UU.), Andrew Marks (EE.UU.), Katy Meilleur (EE.UU.), Sheila Riazi (Canadá), Francesco Zorzato (Italia), Susan Treves (Suiza), Heinz Jungbluth (Reino Unido), Carsten Bönnemann (EE.UU.), James Dowling (Canadá), John-Paul Cutajar (Reino Unido), Julian Faure (Francia), Isabelle Marty (Francia), Caroline Sewry (Reino Unido), Phil Hopkins (Reino Unido), Ana Ferreiro (Francia), Francesco Muntoni (Reino Unido), Mike Goldberg (Estados Unidos), Nicol Voermans (Países Bajos), Jennifer Ryan (Estados Unidos).

Un informe completo se publica en Neuromuscular Disorders (pdf)