Nefropatía hipertensiva: un gran obstáculo para el avance de la nefrología de precisión

Abstract

En el informe anual de 2017 del Registro ERA-EDTA, la hipertensión sigue siendo la segunda o tercera causa más frecuente de tratamiento renal sustitutivo (TRS) en Europa, empatada con la glomerulonefritis. Sin embargo, hay una pequeña cuestión: la enfermedad renal terminal (ERT) inducida por la hipertensión podría no existir en absoluto como se entiende actualmente, es decir, como nefroesclerosis hipertensiva. En este sentido, la incidencia de la ERT debida a la nefropatía hipertensiva está relacionada con la incidencia de otras causas de ERT, pero no con la carga de hipertensión por país. La definición actual de nefropatía hipertensiva es inespecífica, está desfasada y sólo permite un diagnóstico tardío por exclusión. No es útil que el 80% de los pacientes con enfermedad renal crónica desarrollen hipertensión y que la biopsia renal no tenga hallazgos específicos para la nefropatía hipertensiva. Es urgente redefinir el concepto de nefropatía hipertensiva con un conjunto de criterios claros y exhaustivos que, al menos, indiquen cómo deben excluirse otras nefropatías, incluidas las familiares. La evaluación correcta de la causalidad y la terapia basada en la etiología es clave para el progreso de la nefrología y ya no debería aceptarse que la «nefropatía hipertensiva» sirva para disfrazar un diagnóstico subóptimo. Un diagnóstico de nefropatía de causa desconocida sería más honesto cuando no se explora toda la gama de diagnósticos etiológicos alternativos.

La enfermedad renal hipertensiva como la segunda nefropatía más común que requiere TRR: ¿se puede mantener esta afirmación en el siglo XXI?

Este número de la revista Clinical Kidney Journal contiene el resumen del Informe Anual 2017 del Registro ERA-EDTA . En los últimos años, la hipertensión ha sido la segunda o tercera causa más común de tratamiento renal sustitutivo (TRS) en Europa, empatada con la glomerulonefritis . La nefroesclerosis hipertensiva es también la segunda causa más frecuente de TRS en EE.UU. y la tercera en Japón (figura 1). Sin embargo, la nefroesclerosis hipertensiva sigue siendo un diagnóstico de exclusión, lo que, en términos prácticos, significa que cuanto menor sea la calidad del estudio diagnóstico etiológico, mayores serán las posibilidades de que se diagnostique como nefroesclerosis hipertensiva. Esto es contrario al espíritu del diagnóstico etiológico. Además, dado que los dos requisitos clave para el diagnóstico son la hipertensión y la enfermedad renal crónica (ERC) y que >80% de los pacientes con ERC desarrollan hipertensión, los pacientes con ERC e hipertensión cumplirán los criterios diagnósticos de nefropatía hipertensiva, especialmente cuando no se realiza ninguna prueba diagnóstica. Esto significa que un diagnóstico de nefropatía hipertensiva significa esencialmente ERC de origen desconocido en un paciente con hipertensión, relegando así potencialmente el diagnóstico de ERC de origen desconocido a los escasos pacientes con ERC que no tienen hipertensión. El hecho de que podamos escapar tan fácilmente de reconocer que no sabemos qué causó la ERC en el paciente que tenemos delante contribuirá a retrasar el progreso del diagnóstico etiológico y la medicina personalizada en nefrología.

LA CONTRIBUCIÓN DE LA NEFROPATÍA HIPERTENSIVA A LA TRS NO ESTÁ RELACIONADA CON LA CARGA DE HIPERTENSIÓN

Si efectivamente la hipertensión fuera un factor etiológico que contribuyera a la ERC que requiere TRS, cabría esperar una relación entre la carga de hipertensión en diferentes países y la contribución de la nefropatía hipertensiva a la TRS en el mismo país. Sin embargo, cuando se compara la carga de la hipertensión, estimada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) o el Estudio de la Carga Global de la Enfermedad (GBD), con la nefropatía hipertensiva como causa de TRR en EE.UU. y Europa, no se encuentra ninguna relación positiva. De hecho, ¡hubo una relación inversa! Así, los países con un mayor porcentaje de población con presión arterial elevada según la OMS o con valores de exposición resumidos de presión arterial sistólica (PAS) más altos según el GBD tuvieron un menor impacto de la nefropatía hipertensiva en la TRR (figura 2A). Por el contrario, hubo una relación directa entre la incidencia de nefropatía hipertensiva y la incidencia de otras nefropatías que necesitan TRS (Figura 2B). Esta evidencia epidemiológica cuestiona el papel etiológico de la hipertensión en la nefropatía atribuida a la hipertensión y sugiere que en los países con mayor incidencia de TRR, un porcentaje fijo de esos pacientes son diagnosticados (¿al azar?) como nefropatía hipertensiva. Sin embargo, hay varios modificadores potenciales que deben tenerse en cuenta, como el riesgo competitivo de muerte cardiovascular, las diferencias en el acceso a la asistencia sanitaria de calidad o incluso los criterios de entrada en el TRR. Así, el mayor impacto negativo de la hipertensión a pesar de su menor prevalencia en los EE.UU. que en Europa puede estar relacionado con un acceso comprometido a la atención y los tratamientos de la hipertensión en los EE.UU. Sin embargo, hay más pruebas que apoyan que el concepto actual de nefropatía hipertensiva debe ser revisado a fondo.

EXISTE UNA GRAN VARIABILIDAD EN EL PORCENTAJE DE PACIENTES CON TRS diagnosticados como nefropatía hipertensiva

Otro aspecto que cuestiona si la nefropatía hipertensiva está siendo diagnosticada de la misma manera por diferentes nefrólogos es la alta variabilidad del diagnóstico de nefropatía hipertensiva entre los pacientes que inician TRS en diferentes países (Figura 3). La contribución de la nefropatía hipertensiva a la TRR es casi 7 veces diferente en los distintos países europeos y existen grandes diferencias incluso entre las distintas regiones (>4 veces) de un mismo país. En cambio, la diferencia para una nefropatía con criterios de diagnóstico mejor establecidos, como la glomerulonefritis, fue de <3 veces entre países o regiones europeas. Surgen algunos datos sorprendentes para poblaciones con antecedentes ambientales, culturales y genéticos similares. Por ejemplo, la contribución porcentual de la nefropatía hipertensiva a la TRR fue más del doble en una región belga que en otra, y este fue también el caso de dos de las regiones españolas más pobladas (Madrid y Cataluña). Estos datos sugieren claramente que en diferentes países o regiones se diagnostican diferentes conjuntos de pacientes con nefropatía hipertensiva.

EL CONCEPTO ACTUAL DE NEFROSCLEROSIS HIPERTENSIVA ESTÁ ACTUALIZADO

Si existen pruebas epidemiológicas de una desconexión entre la carga de hipertensión y la incidencia de TRS debida a la hipertensión, ¿podría explicarse por los criterios utilizados para diagnosticar la nefropatía hipertensiva? Como se ha indicado anteriormente, el diagnóstico de la nefropatía hipertensiva sigue siendo de exclusión y, además, los criterios diagnósticos son inespecíficos y han quedado obsoletos desde la publicación de los criterios de consenso para diagnosticar la ERC por parte de la Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) (Figura 4). Así pues, los criterios diagnósticos de algunos libros de texto populares, como UpToDate, deben considerarse con el prisma del siglo XXI de la KDIGO y, a través de este prisma, no tienen el mismo sentido que podían tener en el siglo XX. UpToDate afirma que el diagnóstico de la nefropatía hipertensiva se basa en los rasgos clínicos característicos, la exclusión de otras enfermedades renales y, eventualmente, en las características de la biopsia renal .

Sin embargo, los rasgos clínicos característicos son totalmente inespecíficos y pueden encontrarse en cualquier forma de ERC: larga historia de hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda, riñones pequeños, sedimento urinario relativamente normal (la adición del término «relativamente» abre la puerta al diagnóstico del síndrome de Alport como nefropatía hipertensiva) y una insuficiencia renal lentamente progresiva con proteinuria gradualmente creciente que suele ser no nefrótica (evidencia de glomeruloesclerosis segmentaria focal secundaria a la pérdida de masa renal). Una característica potencial clave (la hipertensión precede a la proteinuria o a la insuficiencia renal) es un concepto anticuado. Tanto la proteinuria como la insuficiencia renal son eventos tardíos. El hecho de que la hipertensión preceda tanto a la proteinuria como a la insuficiencia renal no excluye que la ERC, tal como la definen los criterios KDIGO , preceda a la hipertensión. De hecho, aunque no se reconozca formalmente como ERC hasta que el FGe disminuya a <60 mL/min/1,73 m2, existen pruebas (por ejemplo, proteómica urinaria o imágenes para ciertas etiologías) de que el proceso de ERC comienza mucho antes de que se pierda >50% de la masa renal funcional, momento en el que el FGe disminuye a <60 mL/min/1,73 m2 y se diagnostica formalmente la ERC. Este es el llamado punto ciego del proceso de la ERC.

Además, no existe un panel bien definido de procedimientos diagnósticos que permitan excluir otras causas. Entre ellas, las causas genéticas de la ERC son probablemente el elefante en la habitación, como se discute a continuación. ¿Cuál sería el diagnóstico de una nefropatía que ya está presente en el recién nacido, que da lugar a hipertensión a los 30 años y que conduce a la TRS a los 60 años si no existiera la imagen renal? Seguramente estaríamos diagnosticando a los pacientes con poliquistosis renal como nefropatía hipertensiva. Pues bien, en el caso de muchas enfermedades renales genéticas no hay imágenes que permitan diagnosticar la ERC antes de que se desarrolle la hipertensión. En cualquier caso, algunos de los criterios diagnósticos de la nefropatía hipertensiva (hipertensión de larga duración y riñones pequeños) sugieren que cuando se realiza el diagnóstico de nefropatía hipertensiva, la enfermedad renal está tan avanzada que ya no es posible diagnosticar la causa.

Por último, en contra de lo que afirman algunos libros de texto populares, como UpToDate, el diagnóstico de nefropatía hipertensiva no puede confirmarse mediante biopsia renal, ya que no existen características específicas . El valor de la biopsia renal radica en excluir ciertas nefropatías, no en proporcionar pruebas positivas de nefropatía hipertensiva. Así, los rasgos descritos como característicos de la nefropatía hipertensiva pueden encontrarse en cualquier ERC de larga duración y de cualquier etiología: engrosamiento de la íntima y estrechamiento luminal de las arterias renales grandes y pequeñas y de las arteriolas glomerulares, hipertrofia medial y engrosamiento fibroblástico de la íntima, depósito de material hialino en las paredes arteriolares, esclerosis focal global o segmentaria, agrandamiento glomerular, fibrosis intersticial y atrofia, como se recoge en UpToDate .

ENFERMEDAD RENAL ASOCIADA A LA HIPERTENSIÓN: PERO YA NO

Este es el título de un comentario editorial publicado en 2008 que podría haber sido el epitafio de la nefropatía hipertensiva . Aunque la razón para afirmar el fin del concepto de enfermedad renal asociada a la hipertensión era parcialmente errónea (la alta incidencia de ERC en los afroamericanos se había relacionado con las variantes de MYH9, pero aunque las variantes de MYH9 pueden causar enfermedad renal, no son la causa del mayor riesgo de ERC en los afroamericanos ), apuntaba en la dirección correcta: 2 años más tarde, en 2010, la elevada incidencia de la ERC (y de la ERC hipertensiva) en los afroamericanos se atribuyó a variantes de riesgo en la apolipoproteína 1 (APOL1). De hecho, las variantes de riesgo de APOL1 subyacen al alto riesgo de los afroamericanos de padecer nefropatía asociada al virus de la inmunodeficiencia humana y otras nefropatías . Nuestra interpretación es que la nefropatía por APOL1 es una enfermedad renal familiar distinta de penetrancia variable cuya gravedad puede estar influida por factores ambientales y que, con el tiempo, puede desarrollarse una terapia dirigida al defecto molecular. Por lo tanto, no estamos de acuerdo con afirmaciones como que «el reconocimiento de las variantes del gen APOL1 probablemente proporcionará una herramienta de diagnóstico sensible y específica (para la nefropatía hipertensiva) en pacientes de raza negra». De hecho, en nuestra opinión, la presencia de dichas variantes de APOL1 debería impedir el diagnóstico de la nefropatía hipertensiva, ya que se ha encontrado una causa alternativa para la enfermedad renal.

ENFERMEDAD GENÉTICA DEL RIÑÓN: EL ELEFANTE EN LA SALA

Los recientes avances en genética han identificado una prevalencia mayor de la esperada de enfermedades como el síndrome de Alport, la enfermedad tubulointersticial autosómica dominante (ADTKD) e incluso la nefronoptisis entre los pacientes adultos con ERC o en TRS . La nefropatía hipertensiva era un diagnóstico preexistente encontrado en enfermedades genéticas que posteriormente fueron diagnosticadas como tales a través de la secuenciación del exoma, incluyendo el síndrome de Alport autosómico (5-10% de estos pacientes fueron diagnosticados de nefropatía hipertensiva), la ADTKD (25% de estos pacientes) y otras enfermedades genéticas . Se cree que el síndrome de Alport autosómico dominante es ahora tan frecuente como la poliquistosis renal autosómica dominante; esta última es un diagnóstico difícil de pasar por alto que representa el 5-10% de los pacientes con TRR. Los pacientes con ADTKD necesitarán TRR a edades comprendidas entre los 30 y los 70 años, y la hipertensión estaba presente en >60% y la proteinuria en hasta 25% en el momento del diagnóstico . Incluso la nefronoptisis, que suele considerarse una causa de enfermedad renal terminal (ERT) en niños o jóvenes, puede ser más frecuente de lo esperado. Las deleciones homocigóticas de NPHP1 pueden representar el 0,5% de los pacientes en diálisis y dar lugar a una ERT a los 18-61 años: El 90% de los pacientes no estaban diagnosticados antes de los estudios genéticos y tenían una serie de diagnósticos que incluían la nefropatía hipertensiva . Si una sola variante genética en un solo gen de los al menos 20 genes que pueden causar la oscura y «rara» causa de la nefronoptisis de la ERC puede representar ya el 0,5% de los pacientes en TRS, ¿cuál es el potencial de todas las diferentes variantes genéticas de los >625 genes asociados a la nefropatía?

Estos datos muestran claramente que antes de entretener un diagnóstico de «nefroesclerosis hipertensiva», debe realizarse un estudio genético exhaustivo para excluir las nefropatías genéticas. Completo significa que debe ir más allá de la secuenciación de próxima generación (NGS), ya que la NGS no puede diagnosticar ciertas variantes comunes de MUC1 que causan la TDAH. En una serie en la que se evaluaron específicamente las variantes del gen MUC1, éstas fueron la causa más común de la ADTKD . Por lo tanto, una exclusión completa de otras nefropatías debería incluir tanto la NGS como la búsqueda de variantes genéticas específicas que se sabe que son relativamente comunes y que no son detectadas por la NGS. Sólo cuando se han excluido las nefropatías genéticas se puede considerar el diagnóstico de nefropatía hipertensiva. Aunque estamos de acuerdo en que un estudio diagnóstico tan extenso puede estar más allá de los medios y del interés de la nefrología rutinaria, ya existe un término para los casos en los que no se encuentra la causa tras un estudio etiológico limitado: enfermedad renal de causa desconocida. Este sería el término correcto en ausencia de un trabajo diagnóstico extenso, nunca nefropatía hipertensiva.

EL DIAGNÓSTICO DE LA NEFROPATÍA HIPERTENSIVA COMO REMORA PARA EL AVANCE DE LA NEFROLOGÍA

Hay razones objetivas para creer que la nefropatía hipertensiva está sobrediagnosticada. Se trata de un problema importante que va mucho más allá de la elección de la terapia para una causa diferente de la ERC progresiva. A menudo se argumenta que, dada la escasez de opciones terapéuticas en nefrología, el diagnóstico de nefropatía hipertensiva no cambiará mucho el enfoque terapéutico; una vez que se ha excluido razonablemente la glomerulonefritis inmunomediada por motivos clínicos, la terapia consiste básicamente en el bloqueo optimizado del sistema renina-angiotensina para la mayoría de las nefropatías. Sin embargo, el hecho de que la mayoría de las nefropatías reciban una etiqueta (por ejemplo, nefropatía hipertensiva) probablemente esté obstaculizando los esfuerzos de investigación para desarrollar herramientas que permitan diagnosticar las nefropatías que actualmente no tienen un diagnóstico etiológico. Y en ausencia de herramientas para diagnosticar una enfermedad, no habrá avances en la comprensión de la patogénesis ni en el desarrollo de terapias. En ausencia de un diagnóstico del síndrome de Alport, por ejemplo, no se puede inscribir a los pacientes en los ensayos clínicos en curso sobre el síndrome de Alport. Por tanto, si no se asume la complejidad en el diagnóstico etiológico de la ERC, la nefrología se perderá en la revolución de la medicina de precisión.

CONCLUSIÓN

La nefropatía hipertensiva sigue siendo un diagnóstico de exclusión que en la práctica significa ERC de causa desconocida en un paciente hipertenso. Es hora de deshacerse del término o definir criterios diagnósticos estrictos que permitan el diagnóstico en fases tempranas de la enfermedad. Una correcta evaluación de la causalidad y una terapia basada en la etiología son claves para el progreso de la nefrología y no se debe seguir aceptando que la «nefropatía hipertensiva» sirva para disfrazar un estudio diagnóstico insuficiente. Un diagnóstico de nefropatía de causa desconocida sería más honesto y útil para la comunidad nefrológica. En este sentido, el estudio etiológico para excluir otras nefropatías debería incluir, en el siglo XXI, un panel genético para la enfermedad renal familiar, así como la evaluación específica de variantes genéticas como la MUC1, que no puede ser diagnosticada por NGS. Aunque un estudio diagnóstico etiológico exhaustivo es costoso y actualmente no es posible para todos los pacientes en un entorno clínico rutinario, ni tendrá un impacto importante en la terapia para la mayoría de los pacientes, se necesitan experiencias piloto que cuestionen el uso generalizado del término nefropatía hipertensiva como sinónimo de un estudio diagnóstico insuficiente. Debemos eliminar el estigma asignado al diagnóstico de ERC de causa desconocida. La ERC de causa desconocida debe considerarse una descripción precisa del estado diagnóstico siempre que no se haya empleado toda la gama de pruebas diagnósticas. Los avances en la ciencia de la nefrología requieren un conocimiento detallado de las causas de la enfermedad renal y unos criterios diagnósticos precisos que nos permitan explorar los mecanismos patogénicos que pueden ser específicos de las diferentes nefropatías: es el primer paso necesario para la nefrología de precisión.

Financiación

Las fuentes de apoyo incluyen FIS/Fondos FEDER PI17/00257, PI18/01386, PI19/00588, PI19/00815, DTS18/00032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18/00064 y PERSTIGAN AC18/00071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA2-CM.

Declaración de conflicto de intereses

No hay conflicto de intereses.