Los mosquitos portadores del parásito mortal del paludismo han volado junto a los seres humanos durante miles de años, y la enfermedad aparece en informes documentados ya en el año 2700 a.C. El paludismo sigue asolando a los seres humanos en la actualidad, causando cientos de miles de muertes cada año.
El paludismo está causado por el parásito Plasmodium, un organismo unicelular que tiene múltiples etapas de vida y requiere más de un huésped para su supervivencia. Cinco especies del parásito causan la enfermedad en los seres humanos: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae y P. knowlelsi. Plasmodium falciparum es la cepa más peligrosa para el ser humano y el objetivo de la mayor parte de la investigación científica actual. En 2002, los científicos consiguieron secuenciar el genoma de P. falciparum, lo que ha permitido a los investigadores hacer grandes avances en la comprensión de las formas de atacarlo.
El nombre de malaria viene de mal’aria, que significa «aire malo» en italiano. Antes del desarrollo de la teoría de los gérmenes a finales del siglo XIX, mucha gente pensaba que la enfermedad se transmitía a través de miasmas, o aire contaminado. En 1897, el médico británico Ronald Ross descubrió que los mosquitos eran los vectores que transmitían la enfermedad. Los científicos descubrieron entonces que sólo la hembra del mosquito Anopheles transmite el parásito (los machos no se alimentan de sangre). Las hembras de 60 especies diferentes de mosquitos Anopheles pueden servir como vectores de la malaria.
Más de la mitad de la población mundial vive en zonas vulnerables a la malaria, con casos documentados en más de 109 países y la mayor mortalidad (aproximadamente el 89% de todas las muertes) se produce en África. El parásito infecta a unos 220 millones de personas cada año. Además, los niños menores de cinco años, las mujeres embarazadas y las personas con VIH/SIDA son los más expuestos a sufrir enfermedades graves y a morir.
La larga historia de la malaria incluye muchos intentos históricos para derrotarla. La quinina, una sustancia derivada de la corteza del árbol de la quina, es conocida por su eficacia contra la malaria desde el año 1600. Cuando se comprendió el papel de los mosquitos en la transmisión del paludismo, los científicos se centraron en el control del vector. Su hipótesis era que, matando al vector, podrían detener el ciclo de la infección. En consecuencia, el DDT y otros insecticidas se pusieron de moda a mediados del siglo XX y se han utilizado desde entonces. Los mosquiteros para proteger a las personas que duermen de las picaduras de mosquitos son otra forma de control vectorial que no sólo es eficaz, sino también extremadamente rentable. Por último, el desarrollo de varios fármacos antipalúdicos diferentes ha cambiado la forma en que los viajeros ven los países donde el paludismo es endémico y el riesgo asociado a los viajes en general. De hecho, y probablemente debido a todas las medidas anteriores, las muertes estimadas por paludismo se redujeron un 13%, de 755.000 en 2000 a 655.000 en 2010. Los casos de la enfermedad también se redujeron, aunque de forma menos drástica, de 223 millones en 2000 a unos 216 millones en 2010.
Con todos estos avances, ¿por qué la malaria sigue siendo un problema? La aparición de resistencia a los fármacos e insecticidas es una de las principales preocupaciones. El parásito de la malaria ha sobrevivido durante más de 50.000 años, y la selección natural favorece a las cepas del organismo con mutaciones que les ayudan a evadir las amenazas. Hoy en día vemos cada vez más parásitos resistentes a los medicamentos y mosquitos resistentes a los insecticidas. Se están realizando esfuerzos a nivel mundial en la próxima era de la prevención del paludismo: el desarrollo de vacunas contra el paludismo que tienen el potencial de salvar innumerables vidas y que, en última instancia, podrían ayudar a erradicar esta situación histórica.
El ciclo de vida del Plasmodium
El paludismo no se parece a ninguna enfermedad infecciosa para la que ya hayamos creado una vacuna con éxito. La más notable de estas diferencias es que la malaria se transmite a través de un parásito que pasa por múltiples etapas de vida, cada una de las cuales presenta un desafío único para los desarrolladores de vacunas. Las tres etapas del ciclo vital del Plasmodium pueden dividirse en dos categorías distintas: en las dos primeras, el parásito se reproduce asexualmente en el cuerpo del huésped, y en la tercera se reproduce sexualmente en el intestino del mosquito vector. Como el parásito puede reproducirse tanto asexual como sexualmente, tiene muchas ventajas sobre los virus y las bacterias contra los que actualmente nos vacunamos.
Las tres etapas del ciclo vital de Plasmodium son (1) la etapa preeritrocítica, más conocida como etapa hepática, o la etapa anterior a que el parásito infecte los glóbulos rojos humanos, (2) la etapa eritrocítica, o la etapa sanguínea cuando el parásito está infectando los glóbulos rojos, y (3) la etapa sexual, la etapa en la que el parásito ha sido captado por un mosquito y se reproduce sexualmente en el intestino del mosquito.
Es importante recordar que cada etapa de la vida ocurre en una parte diferente del humano infectado o del vector. En primer lugar, cuando un mosquito infectado con Plasmodium pica a un huésped humano, el parásito va directamente al hígado. En segundo lugar, una vez que el parásito ha madurado en el hígado, entra en el torrente sanguíneo e invade las células de la sangre. Por último, cuando esté listo para infectar al siguiente huésped, será aspirado por otra hembra de mosquito Anopheles y se reproducirá sexualmente en el intestino del mosquito.
Antes de entrar en detalles sobre cómo una vacuna podría prevenir la malaria, es útil repasar las etapas del ciclo vital del parásito. La primera forma se conoce como esporozoito. Cuando un mosquito que contiene el parásito de la malaria pica a una persona, el parásito entra en el cuerpo del ser humano en forma de esporozoito. Una vez que el esporozoito llega al hígado, infecta rápidamente las células hepáticas y pasa por múltiples rondas de reproducción asexual para producir merozoitos. Todos estos desarrollos conforman la fase preeritropoyética del ciclo vital del parásito. Un esporozoíto puede reproducirse asexualmente para formar hasta 40.000 merozoítos, un número lo suficientemente grande como para desafiar seriamente la capacidad del sistema inmunitario para controlar el parásito.
La etapa eritrocítica es la siguiente, que se produce una vez que los merozoítos abandonan las células del hígado y entran en el torrente sanguíneo. Aquí, un merozoito infecta un glóbulo rojo y comienza a reproducirse asexualmente y a liberar cientos de nuevos merozoitos. Esta es la etapa en la que el individuo comienza a experimentar síntomas como la fiebre periódica asociada a la malaria. Los síntomas son el resultado del estallido de los glóbulos rojos, por lo que los síntomas suelen producirse periódicamente: cuando el parásito está dentro del glóbulo rojo reproduciéndose, la fiebre disminuirá y el paciente parecerá estar mejorando, pero volverá a empezar cuando se liberen los merozoitos.
En la tercera fase, o fase sexual, unos pocos glóbulos infectados por merozoitos dejarán de reproducirse asexualmente y, en su lugar, madurarán hasta convertirse en formas sexuales de los parásitos -conocidas como gametocitos masculinos y femeninos (se pronuncia gam-eat-o-cytes). Al microscopio, los gametocitos de P. falciparum se distinguen por su singular forma de plátano. Cuando un mosquito Anopheles pica a una persona con paludismo, absorbe los gametocitos junto con la sangre. Estos gametocitos son capaces de reproducirse sexualmente en el intestino del mosquito, convirtiéndose en células sexuales maduras o gametos, y finalmente fusionándose a medida que suben por la pared intestinal del mosquito para convertirse en un ooquiste. El ooquiste crece, se divide y finalmente estalla y produce miles de esporozoitos haploides, que viajarán a las glándulas salivales del mosquito para ser inyectados en el siguiente individuo durante la siguiente comida de sangre del mosquito. (Si recuerdas, el esporozoito es la forma del parásito que infecta el hígado). De este modo, el ciclo de vida del parásito cierra el círculo, permitiendo que la malaria siga propagándose e infectando a la gente en todo el mundo.
Una vacuna contra la malaria: Un enfoque inmunológico contra el parásito
El complicado ciclo vital del Plasmodium supone un reto para el desarrollo de la vacuna contra la malaria. Los investigadores deben determinar a qué etapa vital del parásito dirigirse, o si la vacuna debe combinar elementos que se dirijan a más de una etapa vital. Sin embargo, los últimos descubrimientos nos permiten ser optimistas sobre la posibilidad de una vacuna eficaz contra la malaria.
La malaria es un poco diferente de muchas de las enfermedades contra las que actualmente vacunamos porque no confiere la llamada inmunidad estéril. Esto significa que si se enferma de malaria y se recupera, puede infectarse una y otra vez. El hecho de que su sistema inmunitario haya respondido al paludismo en el pasado no evitará una futura infección. Esto es muy diferente de una enfermedad como el sarampión: la mayoría de las personas que contraen el sarampión serán inmunes a futuras infecciones por sarampión de por vida. En el caso de la malaria, hay algunas pruebas de un grado de inmunidad adquirida de forma natural: alguien que ha tenido malaria en el pasado puede volver a contraerla, pero probablemente tendrá un caso menos grave. En muchos países africanos donde el paludismo es común, la mayoría de las personas que se reinfectan con paludismo sólo experimentan síntomas leves debido a esta inmunidad parcial adquirida. Esta es también la razón por la que la malaria es tan mortal para los niños menores de cinco años. Estos niños aún no han adquirido ningún nivel de inmunidad contra el parásito, y son mucho más propensos a experimentar un caso grave que puede dar lugar a complicaciones mortales. Además, esta es también la razón por la que los extranjeros que nunca han experimentado el paludismo deben tener mucho cuidado: pueden desarrollar un caso muy grave cuando se infectan por primera vez. Por último, la inmunidad parcial adquirida de forma natural no dura mucho tiempo. De hecho, cuando alguien ha vivido en África toda su vida y se marcha aunque sea por un año, perderá esta inmunidad parcial y volverá a ser tan vulnerable a la malaria como alguien que nunca se ha infectado. Por lo tanto, un enfoque para desarrollar una vacuna contra la malaria sería comprender el mecanismo de la inmunidad parcial y desarrollar una vacuna basada en ese principio.
Otra vía que ha orientado a los investigadores de la vacuna contra la malaria es el concepto de inmunizar con un parásito vivo atenuado (debilitado) en su forma de esporozoito. Esta idea se apoyó en un estudio de 1967 en el que Nussenzweig et al. inmunizaron a ratones con esporozoitos de Plasmodium berghei (una forma no humana de la malaria) atenuados por radiación y vieron que los ratones estaban protegidos en una prueba posterior con esporozoitos infecciosos.
Adaptando esta idea a los humanos en 2002, Hoffman et al. demostraron que podían utilizar la radiación gamma para atenuar los esporozoitos dentro de los mosquitos Anopheles infectados, y así proteger casi completamente a los humanos. Los sujetos humanos fueron expuestos a las picaduras de mosquitos infectados, que inyectaron los esporozoítos irradiados en los sujetos. Los esporozoítos podían viajar a las células del hígado, pero no podían madurar más. Estos esporozoítos debilitados seguían siendo capaces de provocar una respuesta inmunitaria en el huésped humano, pero como no podían desarrollarse más allá del hígado, el huésped no enfermaba. Como resultado, la próxima vez que un mosquito infectado se alimentara de la sangre de la persona inmunizada y le inyectara esporozoitos de Plasmodium, el sistema inmunitario reconocería la amenaza y eliminaría el parásito antes de que causara la enfermedad.
Este método de irradiación tenía dos defectos importantes: no era rentable y no era práctico a gran escala. Sin embargo, sirvió como prueba de principio, dando a los científicos esperanzas para el futuro y ayudando a estimular una gran cantidad de investigación en el campo.
Investigación actual
Los científicos han ampliado lo aprendido en el estudio de 2002 para desarrollar muchas vacunas potenciales contra la malaria. En lugar de intentar una vacuna viva atenuada, la mayoría de los científicos utilizan hoy en día tecnologías para aislar y administrar antígenos específicos en una vacuna. Y como el parásito tiene tres fases vitales diferentes, se están investigando tres enfoques de vacunas distintos.
Las vacunas preeritrocíticas se dirigen a la fase infecciosa y tienen como objetivo impedir que los esporozoitos lleguen a las células hepáticas o destruir las células hepáticas infectadas. El reto más importante para una vacuna preeritrocítica es el marco temporal: los esporozoitos llegan al hígado menos de una hora después de ser inyectados por el mosquito. En consecuencia, el sistema inmunitario tiene un tiempo limitado para eliminar el parásito. Aunque la mayoría de las posibles vacunas pre-eritrocitarias aún se encuentran en ensayos de fase I o fase II, una vacuna se encuentra actualmente en ensayos de fase III y se muestra prometedora: la vacuna RTS,S. (Obsérvese que los estudios de fase I evalúan la seguridad, los ensayos de fase II la dosis y los de fase III la eficacia general. )
Para desarrollar la vacuna RTS,S, los desarrolladores identificaron la proteína más responsable de la protección en el ensayo de esporozoitos irradiados de 2002. Este antígeno se conoce como la proteína del circunsporozoito, o proteína CS. Aunque este antígeno es protector, no es muy inmunogénico por sí mismo, lo que significa que no es bueno para estimular una respuesta inmunitaria. Por ello, los científicos fusionaron el antígeno de superficie de la hepatitis B (el antígeno responsable de proporcionar protección en la vacuna contra la hepatitis B) con un antígeno de la proteína CS. Para estimular aún más el sistema inmunitario, los científicos emplearon un compuesto llamado adyuvante que potencia la respuesta del sistema inmunitario al antígeno. El objetivo es inducir altos niveles de anticuerpos tanto para bloquear la entrada de los esporozoitos en las células del hígado como para marcar células infectadas específicas para su destrucción.
La vacuna RTS,S se probó en ensayos de fase III en 11 países africanos diferentes. Estos ensayos han tenido algunos éxitos. Los primeros resultados, publicados en octubre de 2011, mostraron que en niños de 5 a 17 meses, la vacunación con RTS,S redujo el riesgo de malaria clínica y de malaria grave en un 56% y un 47%, respectivamente. Sin embargo, en los resultados publicados en noviembre de 2012, la vacuna fue menos eficaz en los bebés de 6 a 12 semanas de edad en la primera vacunación. En ese grupo, la vacunación con RTS,S dio lugar a un tercio menos de episodios de paludismo clínico y grave. Los resultados finales del ensayo, que hizo un seguimiento de los niños pequeños durante unos tres años, mostraron una reducción de los casos de paludismo clínico del 26% para los niños más pequeños al 36% para los niños de hasta 17 meses de edad en la primera vacunación. En julio de 2015, la Agencia Europea del Medicamento recomendó que se autorizara el uso de la vacuna en niños pequeños de África; la Organización Mundial de la Salud está estudiando la recomendación sobre la vacuna. Mientras tanto, un grupo asesor de la OMS ha recomendado la aplicación piloto de la vacuna en 3-5 países del África subsahariana. El principal desarrollador de la RTS,S, la Iniciativa para la Vacuna contra la Malaria, una organización sin ánimo de lucro con sede en Seattle (Washington), tiene la esperanza de desarrollar una vacuna aún mejor que tenga una eficacia del 80% para el año 2025.
Hay otras vacunas preeritropoyéticas en fase de prueba, pero ninguna ha demostrado ser tan prometedora o exitosa como la RTS,S. Los científicos están trabajando en la mejora de la eficacia de la vacuna RTS,S para conseguir que tenga una eficacia superior al 50% mediante el empleo de la tecnología de refuerzo primario, los adyuvantes y la optimización del antígeno.
Las vacunas eritrocíticas, o vacunas para la fase sanguínea, tienen como objetivo detener la rápida invasión y la reproducción asexual del parásito en los glóbulos rojos. Recordemos que el estadio sanguíneo es el momento en el que aparecen los síntomas y es también el más destructivo para el paciente debido al estallido de los glóbulos rojos. Debido al enorme número de merozoítos que se producen durante esta etapa -se liberan 40.000 merozoítos por cada célula hepática infectada-, una vacuna para la etapa sanguínea sólo puede tener como objetivo reducir el número de merozoítos que infectan los glóbulos rojos en lugar de bloquear completamente su replicación. En la actualidad, no existen vacunas para la fase sanguínea que hayan tenido el éxito de la vacuna RTS,S y la mayoría de ellas aún se encuentran en fase I o II de ensayo.
Por último, otro tipo de vacuna se dirige a la fase de reproducción sexual que tiene lugar en el intestino del mosquito. Este enfoque se conoce como vacuna de bloqueo de la transmisión (TBV, por sus siglas en inglés) porque pretende matar al vector, el mosquito Anopheles, para detener la propagación del parásito. Se trata de un enfoque indirecto de la vacuna, ya que no protege directamente al individuo que contrae el parásito, sino que detiene la propagación continua.
Una vacuna candidata a TBV es la Pfs25-EPA, que está siendo desarrollada por el Laboratorio de Inmunología y Virología de la Malaria del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. y el Centro de Investigación de Vacunas de la Universidad Johns Hopkins. La idea que subyace a esta vacuna es que si el cuerpo puede desarrollar anticuerpos contra el antígeno Pfs25, un mosquito que se alimente de sangre llevará algunos de estos anticuerpos a su estómago. Allí los anticuerpos se encontrarán con el antígeno, lo que les permitirá interferir en el desarrollo y matar al parásito.
En definitiva, muchos científicos piensan que el siguiente paso es combinar múltiples enfoques para desarrollar una vacuna contra la malaria. Pero estas vacunas en etapas individuales deben demostrar su eficacia por sí solas antes de que los científicos puedan desarrollar una vacuna que combine enfoques. Además, el mayor reto al que se enfrentarán los científicos en el futuro es que no hay correlatos conocidos para la inmunidad, lo que significa que no hay otro método que los costosos ensayos clínicos en humanos para demostrar la eficacia de una vacuna. Así pues, aunque se han hecho grandes progresos, el desarrollo de la vacuna contra la malaria seguirá siendo un esfuerzo costoso y multidimensional.