La papulosis atrófica maligna (enfermedad de Köhlmeier-Degos; MAP) fue descrita por Köhlmeier en 1941 y documentada como una entidad separada por Degos et al. un año después. Aunque la PAM se conoce desde hace casi 70 años, su patomecanismo sigue siendo oscuro. Como resultado, no se ha demostrado que ningún tratamiento sea suficiente para hacer frente a la enfermedad.
Es una enfermedad rara; hasta hoy se han descrito menos de 200 casos en la literatura. La primera manifestación de la PAM suele producirse entre los 20 y 50 años de vida, aunque también se han descrito casos aislados con PAM en recién nacidos y niños. Se ha sugerido una predisposición genética con un rasgo autosómico dominante, ya que ha habido informes sobre familiares de primer grado afectados con mayor frecuencia.
El siguiente artículo presenta una visión general de la PAM, así como un resumen de las teorías propuestas sobre el desarrollo de la enfermedad. El conocimiento exacto de la historia de la investigación de la PAM puede conducir a nuevas vías inexploradas y, finalmente, al descubrimiento de la patogénesis de esta enfermedad potencialmente letal.
Manifestaciones clínicas
El diagnóstico de la PAM se basa en la mayoría de los casos en las lesiones cutáneas patognomónicas. Se trata de pápulas de entre 0,5 y 1 cm de tamaño con un centro atrófico de color blanco porcelana y un borde eritematoso y teleangiectásico que se presentan principalmente en el tronco y las extremidades superiores (Figuras1,2). Las lesiones aparecen inicialmente como pequeñas pápulas eritematosas. Al cabo de unos días el centro se hunde y comienzan a mostrar la morfología característica. Las palmas de las manos, las plantas de los pies, el cuero cabelludo y la cara rara vez se ven afectados. Por otra parte, también se ha comunicado la afectación de los órganos internos, con múltiples infartos limitados del intestino y/o del sistema nervioso central (SNC), así como de otros órganos, como los pulmones (que se presentan como pleuritis y/o pericarditis) y los ojos.
La afectación cutánea de la enfermedad de Köhlmeier-Degos muestra lesiones típicas dispersas en las extremidades inferiores de una paciente.
Lesiones características con centro blanco porcelana y un borde eritematoso circundante en las extremidades superiores de un paciente masculino.
Pronóstico
Debido a la marcada diferencia de pronóstico entre la enfermedad cutánea aparentemente idiopática y la PAM con afectación sistémica, la primera variante -en contraste con la última «maligna»- ha sido denominada «papulosis atrófica benigna» por algunos autores. Sin embargo, aún no está claro si estas dos formas pueden distinguirse inequívocamente entre sí, ya que la afectación sistémica puede desarrollarse un año después de la aparición de las lesiones cutáneas.
La forma denominada «benigna» de la enfermedad se caracteriza por las típicas lesiones cutáneas, que persisten durante años o toda la vida, sin afectación de los órganos internos. Varios casos han mostrado signos de herencia, especialmente entre familiares de primer grado. La variante maligna se caracteriza por la afectación de la piel y de los órganos internos, que se produce de forma simultánea o posterior. Las manifestaciones sistémicas pueden ir seguidas en muchos casos de complicaciones graves, como la perforación intestinal y la peritonitis, así como la trombosis de las arterias cerebrales o la hemorragia cerebral masiva, la meningitis, la encefalitis, la radiculopatía y la mielitis, que pueden ser mortales en aproximadamente el 50% de los pacientes en un plazo de 2 a 3 años. La afectación pulmonar puede ir seguida de pleuritis y/o pericarditis. El pronóstico también puede verse influido por la extensión de estas complicaciones isquémicas, que son las que determinan la mortalidad. También se ha descrito una afectación ocular con afectación de los párpados, la conjuntiva, la retina, la esclerótica y el plexo coroideo, así como el desarrollo de diplopía y oftalmoplejía como efectos secundarios de la afectación neurológica. El hecho de que una afectación sistémica pueda desarrollarse repentinamente, años después de la aparición de las lesiones cutáneas, hace necesario un seguimiento médico regular de los pacientes.
Diagnóstico
El diagnóstico de la PAM es clínico y puede apoyarse en los hallazgos histológicos. La histología clásica muestra una necrosis del tejido conectivo en forma de cuña, debido a la oclusión trombótica de las pequeñas arterias profundas en el corion. Sin embargo, estos rasgos característicos no pueden demostrarse en todos los casos. Harvell et al. examinaron en un informe de caso la histología de las lesiones según la duración de su existencia. Las lesiones tempranas mostraron una infiltración linfocítica perivascular superficial y profunda, con una clara deposición de mucina, que se asemejaba al lupus eritematoso. Las lesiones plenamente desarrolladas presentaban cambios más prominentes en la unión dermoepidérmica, con atrofia de la epidermis y una zona de esclerosis en la dermis papilar. Estas características podrían ser compatibles con una variante mínima de liquen escleroso y atrofiado. Las lesiones tardías mostraban una necrosis en forma de cuña, escasos linfocitos y una deposición de mucina notablemente menor en comparación con las lesiones tempranas y plenamente desarrolladas (Figura3).
Biopsia de las lesiones cutáneas que muestra una necrosis en forma de cuña, obliteración arteriolar, atrofia epidérmica, hiperqueratosis y desorden de las fibras de colágeno en el corion.
No se han comunicado alteraciones específicas de los parámetros de laboratorio -si es que las hay- y no existen marcadores que puedan verificar el diagnóstico. Sin embargo, se ha descrito que un porcentaje relativamente grande de los pacientes presenta defectos de la coagulación sanguínea.
Etiología y patogenia
La etiología de la PAM sigue sin explicarse. Existe toda una serie de hipótesis pero ninguna de ellas ha podido ser probada todavía. Las 3 hipótesis más razonables sugeridas sobre la fisiopatología de la enfermedad son la vasculitis, la coagulopatía y la disfunción primaria de las células endoteliales. Aunque son heterogéneas, las sugerencias etiológicas mencionadas no son necesariamente excluyentes. Debe considerarse la presencia simultánea de varios factores que crean las condiciones adecuadas para el desarrollo de la trombosis.
La papulosis atrófica maligna como vasculitis
Soter et al. han propuesto que la inflamación de los vasos podría actuar como factor desencadenante del desarrollo de la PAM. Esta inflamación se evaluó como un estadio inicial de la enfermedad, ya que en las muestras histológicas de los pacientes con PAM no siempre se demostraron células inflamatorias. Su et al. describieron una «vasculitis necrótica asociada a linfocitos» como la característica cutánea más destacada de las lesiones cutáneas. Además, observaron una analogía entre el proceso vasculítico diseminado de la enfermedad y las lesiones cutáneas de algunos pacientes con lupus eritematoso, que parecían similares. Actualmente, Magro et al. han informado de la existencia de depósitos prominentes de C5b-9 en la piel, el tracto gastrointestinal y los vasos cerebrales de 4 pacientes con PAM, que han fallecido a causa de la enfermedad. Todos los casos presentaban evidencias de una elevada expresión de interferón-α (basada en la expresión tisular de MXA, una proteína inducible por interferón de tipo I), inclusiones tubuloreticulares endoteliales y una firma genética de interferón en las células mononucleares de sangre periférica. La expresión de MXA era paralela al patrón de deposición de C5b-9.
La enfermedad de Degos como coagulopatía
Un trombo en la profundidad de la dermis (estrato reticular) es el evento principal en la PAM. La reducción del flujo sanguíneo y el consiguiente daño de las células endoteliales conducen a la deposición de mucina y a la agregación de células mononucleares. Varios autores han observado una disfunción fibrinolítica en pacientes seleccionados. Stahl et al. y Drucker han descrito pacientes individuales que mostraron un aumento de la agregación plaquetaria in vivo. Ambos pacientes respondieron muy bien al tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria, concretamente aspirina y dipiridamol. Black et al. observaron una pérdida completa de la fibrinólisis alrededor de los pequeños vasos sanguíneos, en el centro de las pápulas antiguas y nuevas en las lesiones cutáneas de los pacientes con PAM. Vázquez-Doval et al. y Olmos et al. describieron un aumento de la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno-1, mientras que Páramo et al. encontraron que el nivel sérico de plasminógeno estaba disminuido en un paciente con PAM. Por otra parte, Englert et al., Mauad et al. y Farell et al. trataron a pacientes individuales con anticoagulante lúpico positivo. Además, Yoshikawa et al. han descrito un aumento persistente del complejo trombina-antrombina III y del complejo inhibidor de la plasmina-α-2. Todas estas observaciones pueden aportar una explicación a la patogénesis de la PAM. Actualmente, Meephansan et al. observaron una fuerte tinción de las células inflamatorias infiltrantes en las áreas perivascular, intravascular y perineural en muestras de tejido de 2 pacientes con PAM con el factor derivado de células estromales (SDF)-1/CXCL12, que es secretado por las células estromales y endoteliales de la médula ósea, activa los precursores de megacariocitos y coestimula la activación de las plaquetas.
MAP como disfunción primaria o secundaria de las células endoteliales
Tribble et al. supusieron que una inflamación y proliferación anormal del endotelio vascular podría desencadenar trombosis cutánea, intestinal y del sistema nervioso central. Howard y Nishida observaron agregados tubulares-reticulares en las células endoteliales con la ayuda de la microscopía electrónica. Por lo tanto, una infección vírica o bacteriana podría ser la causa de los cambios endoteliales. Otros autores mostraron inclusiones intracitoplasmáticas similares a las del paramixovirus en la microscopía electrónica de muestras de piel de pacientes con PAM. Sin embargo, no se han aportado pruebas de ADN de paramixovirus en biopsias de piel de pacientes mediante la reacción en cadena de la polimerasa.
Manejo
No existe una terapia uniformemente eficaz para la PAM. Los esfuerzos con regímenes terapéuticos fibrinolíticos e inmunosupresores como la ciclosporina A, la azatioprina, la ciclofosfamida y los corticosteroides han sido en su mayoría infructuosos. Además, se han notificado casos en los que la PAM empeoró durante la inmunosupresión. El tratamiento exploratorio con eculizumab no pudo evitar el desarrollo o la progresión de las manifestaciones sistémicas (comunicaciones personales), a pesar de su eficacia inicial en las lesiones cutáneas e intestinales. Otros esfuerzos terapéuticos con anticoagulantes y compuestos que facilitan la perfusión sanguínea, como el ácido acetilsalicílico (aspirina), la pentoxifilina, el dipiridamol, el ticlodipino y la heparina, han logrado una regresión parcial de las lesiones cutáneas en casos aislados. Por lo tanto, estos agentes pueden utilizarse como primera aproximación terapéutica en un paciente recién diagnosticado de PAM. Actualmente se ha probado con éxito el treprostinil subcutáneo en un caso de PAM resistente al eculizumab con manifestaciones intestinales y del SNC (Dr. Lee S. Shapiro, Albany, NY, comunicación personal).
Dado que cada caso de PAM diagnosticado puede evolucionar potencialmente hacia la variante sistémica, potencialmente mortal, es obligatorio un seguimiento anual. Éste debe incluir una inspección clínica de la piel combinada con exámenes adicionales, como la tomografía de resonancia magnética cerebral, la gastroscopia y la colonoscopia, así como la radiografía de tórax y la ecografía abdominal para evaluar el pronóstico a largo plazo.