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Una nueva clasificación de los profármacos

El objetivo principal del diseño farmacéutico de un profármaco ha sido evitar alguna propiedad farmacodinámica o farmacocinética desventajosa del fármaco activo; por ejemplo, aumentar la biodisponibilidad o reducir los efectos adversos. Sin embargo, las principales preocupaciones durante el desarrollo de un profármaco son dos: (1) si el profármaco se convierte lo suficientemente rápido y completamente en el formato del fármaco activo (en otras palabras, cuánto tiempo y qué cantidad permanece intacta en el cuerpo); y (2) si el profármaco contribuye significativamente al perfil de toxicidad del fármaco activo (lo cual es especialmente importante cuando presenta toxicidades únicas y diferentes en comparación con el fármaco activo convertido). Estas preocupaciones están interrelacionadas y se asocian estrechamente con el objetivo estratégico de mejorar los perfiles de calidad, seguridad y eficacia de un medicamento. Por lo tanto, desde el punto de vista de la evaluación de la relación riesgo-beneficio de un profármaco, un sistema de clasificación basado en el lugar de su conversión en la forma farmacéutica activa sería muy útil, ya que puede proporcionar información sobre la cinética del proceso de conversión y el papel que desempeñan el profármaco y el fármaco activo en la eficacia y seguridad del producto. Según esta propuesta, los profármacos se clasifican en Tipo I y Tipo II, en función de sus lugares de conversión celular en la forma farmacológica activa final, siendo los de Tipo I los que se convierten intracelularmente (por ejemplo análogos de nucleósidos antivirales, estatinas reductoras de lípidos), y Tipo II son los que se convierten extracelularmente, especialmente en los fluidos digestivos o en la circulación sistémica (por ejemplo, fosfato de etopósido, valganciclovir, fosamprenavir, profármacos enzimáticos dirigidos por anticuerpos, genes o virus para quimioterapia o inmunoterapia). Ambos tipos pueden clasificarse a su vez en subtipos, a saber, Tipo IA, IB y Tipo IIA, IIB y IIC, en función de si la localización de la conversión intracelular es también el lugar de la acción terapéutica, o si la conversión se produce en los fluidos gastrointestinales (GI) o en la circulación sistémica (véase la Tabla 1).

Los profármacos de tipo IA incluyen muchos agentes antimicrobianos y quimioterapéuticos (e.g., 5-flurocilo). Los agentes de tipo IB dependen de las enzimas metabólicas, especialmente en las células hepáticas, para convertir los profármacos intracelularmente en fármacos activos. Los profármacos de tipo II se convierten por vía extracelular, ya sea en el medio de los fluidos gastrointestinales (tipo IIA), en la circulación sistémica y/o en otros compartimentos de fluidos extracelulares (tipo IIB), o cerca de los tejidos/células diana terapéuticos (tipo IIC), recurriendo a enzimas comunes como las esterasas y fosfatasas o a enzimas dirigidas a la diana. Es importante destacar que los profármacos pueden pertenecer a múltiples subtipos (es decir, de tipo mixto). Un profármaco de tipo mixto es aquel que se convierte en varios sitios, ya sea en pasos paralelos o secuenciales. Por ejemplo, un profármaco que se convierte simultáneamente en las células diana y en los tejidos metabólicos podría designarse como profármaco de «tipo IA/IB» (por ejemplo, los inhibidores de la HMG Co-A reductasa y algunos agentes quimioterapéuticos; nótese el símbolo » / » aplicado aquí). Cuando un profármaco se convierte de forma secuencial, por ejemplo, inicialmente en los fluidos gastrointestinales y luego de forma sistémica dentro de las células diana, se designa como profármaco «Tipo IIA-IA» (por ejemplo, tenofovir disoproxil fumarato; nótese el símbolo » – » aplicado aquí). Muchos ADEP, VDEP, GDEP y futuros fármacos ligados a nanopartículas o nanotransportadores pueden ser, comprensiblemente, profármacos de Tipo Mixto Secuencial. Para diferenciar estos dos subtipos, el símbolo «-» se utiliza para designar e indicar los pasos secuenciales de la conversión, y pretende distinguirse del símbolo barra «/» utilizado para los profármacos de tipo mixto paralelo.

Debido a que el análisis tradicional de las acciones de los fármacos siempre se ha centrado en el lugar y el modo de acción, la clasificación propuesta de los profármacos basada en los lugares celulares de la conversión está en consonancia con los procesos de pensamiento actuales de la revisión reglamentaria y la evaluación de riesgos tanto del profármaco como del fármaco activo. Por ejemplo, un profármaco de tipo IIA indicaría que se convierte en fármaco activo en los fluidos gastrointestinales, y que el perfil de seguridad/toxicidad del producto farmacéutico puede reflejarse completamente e interpretarse en lugar del fármaco activo (asumiendo que la conversión es completa, como se valida por el hecho de que no queda ningún profármaco sin convertir en el sitio gastrointestinal y no hay ningún profármaco sistémico medible). En el artículo publicado anteriormente se pueden encontrar discusiones más detalladas y enfoques analíticos sobre la evaluación del riesgo de los profármacos.

En resumen, al obtener información a través de la nomenclatura propuesta, la evaluación del riesgo-beneficio puede realizarse de forma más eficaz porque la información relacionada con la cinética y el impacto de los tejidos diana y metabólicos se revela adecuadamente por el tipo de profármaco designado.