Publicaciones de la Sociedad de Teratología

Documento de posición de la Sociedad de Teratología:
Recomendaciones para el uso de la vitamina A durante el embarazo

TERATOLOGÍA 35:269275 (1987)
© 1987 ALAN R. LISS, INC.

Contenido

• Recomendaciones
• Introducción
• Estudios experimentales
• Estudios en humanos
• Conclusiones
• Literatura citada

RECOMENDACIONES

Es bien sabido que la vitamina A es un nutriente esencial para la función celular normal, incluyendo la reproducción y el desarrollo. La deficiencia de vitamina A es un problema mundial de gran magnitud. Hay que tener en cuenta que «vitamina A» es un término que se utiliza a menudo de forma ambigua. El contenido total indicado de vitamina A en los alimentos suele incluir la vitamina A derivada del caroteno1 , un precursor de la vitamina A, así como el retinol. El caroteno, por ejemplo, el beta-caroteno, no se ha asociado a efectos tóxicos de la vitamina A; en consecuencia, la advertencia contenida en este documento se dirige a los países y a sus ciudadanos que tienen preparados de vitamina A de alta potencia (como retinol o ésteres de retinilo) fácilmente disponibles. Los suplementos que contienen 25.000 unidades internacionales (UI) o más de vitamina A por cápsula están disponibles como preparados de venta libre en muchas zonas. El riesgo de defectos de nacimiento debido a los análogos sintéticos de la vitamina A ya se ha documentado en humanos, y recientemente la ingestión de un exceso de vitamina A (25.000 UI o más) como ésteres de retinol/retinilo durante el embarazo se ha asociado con algunos defectos de nacimiento en un pequeño número de informes de casos, aunque no se sabe si la relación es causal. Es con esta precaución que las siguientes recomendaciones relativas al uso de suplementos de vitamina A como retinol/ésteres de retinilo durante el embarazo se presentan a todas las personas interesadas: padres, proveedores de atención sanitaria, fabricantes, reguladores, legisladores y científicos de nuestra comunidad mundial.

1. Las mujeres en edad reproductiva deben ser informadas de que el uso excesivo de vitamina A poco antes y durante el embarazo podría ser perjudicial para sus bebés. La cantidad dietética recomendada por el Consejo Nacional de Investigación para la vitamina A durante el embarazo es de 1.000 equivalentes de retinol (RE)/día, lo que equivale a 3.300 UI en forma de retinol o a 5.000 UI de vitamina A obtenidas de la dieta americana típica como combinación de retinol y carotenoides, por ejemplo, betacaroteno. Una dieta media equilibrada contiene aproximadamente entre 7.000 y 8.000 UI de vitamina A derivadas de diferentes fuentes. Por lo tanto, las mujeres con riesgo de quedarse embarazadas deben tener en cuenta su ingesta dietética de vitamina A antes de tomar suplementos. La USRDA (cantidad diaria recomendada) establecida por la Food and Drug Administration es de 8.000 UI/día. La administración de suplementos de 8.000 UI de vitamina A (como ésteres de retinol/retinilo) al día debe considerarse el máximo recomendado antes o durante el embarazo hasta que puedan realizarse más evaluaciones en la población humana. Es importante determinar el tipo de vitamina A consumida, ya que el beta-caroteno no se ha asociado con la toxicidad de la vitamina A en animales o en el hombre.

2. Los fabricantes de vitamina A (como retinol o ésteres de retinilo) deberían reducir la cantidad máxima de vitamina A por unidad de dosis a 5.000-8.000 UI (1.500-2.400 RE) e identificar la fuente de la vitamina A. No se recomiendan las dosis elevadas de vitamina A en forma de retinol/ésteres de retinilo (25.000 UI o más), ya que estas dosis no son necesarias como suplemento nutricional y pueden ser teratogénicas en alguna dosis aún no determinada. En el caso de los preparados de venta libre, una de las principales preocupaciones es el uso de múltiples dosis diarias. La percepción pública de que «una dosis es buena, dos son mejores» debe ser abordada por los fabricantes en lo que respecta a la ingesta diaria recomendada de ese preparado concreto. Se sugiere que el betacaroteno se considere la fuente principal de estas vitaminas para las mujeres en edad reproductiva para reducir aún más el riesgo.

3. El etiquetado de los productos que contienen suplementos de vitamina A (como ésteres de retinol/retinilo) debe indicar (a) que el consumo de cantidades excesivas de vitamina A puede ser peligroso para el embrión/feto cuando se toma durante el embarazo; y (b) que las mujeres en edad fértil deben consultar con sus médicos antes de consumir estos productos.

4. Los estudios sobre la toxicidad de la vitamina A para la reproducción y el desarrollo son esenciales y deben recibir prioridad nacional e internacional. Son esenciales los estudios epidemiológicos y farmacológicos bien controlados en humanos. Además, los estudios de las relaciones dosis-respuesta, el metabolismo/distribución, los mecanismos de acción para la inducción de defectos de nacimiento y la disfunción postnatal en animales son de importancia crítica.

INTRODUCCIÓN

La vitamina A .es importante para el mantenimiento del crecimiento normal, la regulación de la proliferación y diferenciación de los tejidos epiteliales y el mantenimiento de las funciones visuales y reproductivas (Goodman, ’84). Los análogos de la vitamina A (retinoides) se utilizan en el tratamiento clínico de enfermedades dermatológicas como el acné, la psoriasis, la ictiosis y en oncología. Se han sintetizado más de 1.500 retinoides en un intento de separar los efectos secundarios de la eficacia terapéutica clínicamente deseable (Bollag y Matter, ’81; Bollag, ’83). El uso de la vitamina A y los retinoides en Estados Unidos y otros países desarrollados está aumentando. La ingestión de nutrientes en exceso, incluyendo suplementos de «megadosis», está siendo fomentada por escritores populares como Linus Pauling (’86), Adele Davis (’70) y otros. El propósito de este artículo es expresar la preocupación de que el uso indiscriminado de la vitamina A durante el embarazo podría conducir a un mayor riesgo de anomalías congénitas. Un gran volumen de literatura documenta el uso experimental de estos compuestos como teratógenos en modelos animales y como modificadores celulares en otros sistemas biológicos. Se están acumulando informes de casos de niños con malformaciones de madres que han tomado un exceso de vitamina A. Se ha establecido que la isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico, Accutane®) es un teratógeno humano; y el etretinato (Tigason®), un retinoide aromático, también ha sido implicado en tales efectos.

La vitamina A (retinol y ésteres de retinilo) y sus congéneres naturales, el retinaldehído y el ácido todo-transretinoico (tretinoína), forman parte de una gran clase de compuestos químicos, los retinoides. Los retinoides incluyen tanto compuestos naturales con actividad de vitamina A como análogos sintéticos del ácido retinoico. Recientemente han aparecido revisiones exhaustivas de la biología y la función de la vitamina A y los retinoides (Bauernfeind, ’83; Olsen et al., ’83; Wolf, ’84; Goodman, ’84), incluyendo un tratado de dos volúmenes (Sporn et al., ’84) y un número de la Academia de Ciencias de Nueva York (DeLuca y Shapiro, ’81).

La ingesta crónica de vitamina A que excede en gran medida la cantidad diaria recomendada conduce a manifestaciones clínicas de hipervitaminosis A con efectos tóxicos para el sistema nervioso central, el hígado, los huesos y la piel (Goodman, ’84). Se ha revisado la toxicidad de los retinoides (Underwood, ’84; Howard y Willhite, ’86).

Fuentes como el retinol y el betacaroteno se utilizan ampliamente como suplementos de vitamina A. Para determinar la fuente que proporciona el retinol, hay que definir la actividad unitaria de cada compuesto por su eficacia. Es importante determinar el tipo de vitamina A que se consume, ya que el beta-caroteno no se metaboliza ni se almacena de la misma manera que la vitamina A. El beta-caroteno tampoco se ha asociado a la toxicidad de la vitamina A en animales ni en humanos (Underwood, ’84). Por lo tanto, esta falta de toxicidad de la vitamina A asociada al betacaroteno sugiere que el betacaroteno no es un teratógeno humano, aunque en la actualidad no existen datos que confirmen esta conclusión.

Para comprender la eficacia biológica de la vitamina A, sus análogos sintéticos y la provitamina (carotenoides), debe apreciarse una definición de unidad de actividad. Una unidad internacional (UI) de vitamina A equivale a 0,3 mcg de todo-trans-retinol. El equivalente de retinol (ER) se utiliza para convertir todas las fuentes de vitamina A y carotenoides de la dieta en una sola unidad. Así, 1 mcg de all-trans-retinol equivale a 1 RE. Para que los lectores acostumbrados a las unidades internacionales puedan comparar, 25.000 UI de vitamina A equivalen a 7,5 mg de all-trans-retinol. En general, se supone que 1 mcg de retinol es biológicamente equivalente a 6 mcg de betacaroteno o 12 mcg de carotenoides dietéticos mixtos. El término RE se está convirtiendo en un término más aceptado, ya que refleja las diferentes actividades de las sustancias químicas, tal y como se señala para los cartenoides dietéticos, por ejemplo, el beta-caroteno. En este documento de posición se utilizan unidades internacionales ya que es la expresión más común de la dosis diaria en el mercado.

El metabolismo del retinol y de sus derivados/ésteres difiere, especialmente el transporte y la unión. El ácido retinoico se absorbe a través del sistema portal y se transporta en el plasma, unido a la albúmina sérica; no se acumula de forma apreciable en el hígado y otros tejidos. Los ésteres de retinilo, en cambio, suelen hidrolizarse en la luz intestinal. El retinol luminal se absorbe en las células de la mucosa, donde se reesterifica y se absorbe en el sistema linfático. Los ésteres de retinol en forma de restos de quilomicrones son eliminados de la circulación y almacenados por el hígado. La ingestión de dosis elevadas de retinol por parte de los seres humanos produce altas concentraciones de ésteres de retinilo en el plasma sin alterar apreciablemente los niveles de retinol en el plasma (Goodman et al., ’83). El retinol se libera del hígado unido a la proteína de unión al retinol en el plasma y no manifiesta su efecto tóxico a menos que se supere la capacidad de unión. Las dosis de retinol que producen elevadas concentraciones plasmáticas de ésteres de retinilo son el principal motivo de preocupación.

La deficiencia de vitamina A es un problema mundial de mucha mayor magnitud que la hipervitaminosis A; en consecuencia, la advertencia contenida en este documento está dirigida a los países que tienen preparados de vitamina A de alta potencia fácilmente disponibles para el público

ESTUDIOS EXPERIMENTALES

La teratogenicidad del exceso de vitamina A en animales de laboratorio fue comunicada por primera vez hace más de 30 años por Cohlan (’53). Alimentó a ratas preñadas con 35.000 UI de vitamina A al día durante los días 2 a 16 de la gestación y observó una serie de anomalías fetales como exencefalia, labio leporino y/o paladar hendido, braquignatia y diversos defectos oculares. Posteriormente, se descubrió que otras especies animales, como ratones, cobayas, hámsters y conejos, eran igualmente susceptibles a la hipervitaminosis A (Geelen, ’79).

Los teratólogos experimentales empezaron a estudiar los retinoides sintéticos a mediados de los años sesenta (Kochhar, ’67) porque, a diferencia de los compuestos naturales de la vitamina A, se acumulaban mínimamente en los tejidos corporales y se podía conseguir una dosificación más cuantitativa. Posteriormente, se descubrió que estos retinoides afectan a casi todos los tejidos y órganos en desarrollo (Geelen, ’79). Shenefelt (’72) documentó casi 70 tipos de anomalías fetales tras la exposición de hámsters embarazadas al ácido todo-trans-retinoico. Las anomalías dependían de la etapa de desarrollo; el tratamiento durante el período inmediatamente posterior a la implantación produjo anomalías en la cabeza, los órganos sensoriales y el sistema cardiovascular, mientras que la exposición en etapas posteriores de la gestación produjo defectos en las extremidades y en el aparato genitourinario (Kochhar, ’73; Geelen, ’79; Willhite y Balogh-Nair, ’85; Webster et al., ’86).

La mayoría de los investigadores han utilizado una única dosis alta de retinoides administrada a animales preñados en días seleccionados de la gestación para provocar efectos de desarrollo dependientes de la etapa. La bibliografía sobre las dosis teratogénicas mínimas de retinoides no es extensa. Esta información es importante para estimar los niveles de seguridad o de ausencia de efectos en los seres humanos a partir de los datos de los animales (Tabla 1). Las dosis de retinoides de esta tabla son las utilizadas habitualmente en estudios durante la organogénesis en los que los animales son tratados diariamente durante unos 10 días (por ejemplo, los días 6-15 de gestación en la rata). Las dosis únicas oscilan entre 25 y 100 mg/kg durante la organogénesis y afectan prácticamente a todos los embriones expuestos.

TABLA 1. Dosis teratogénicas más bajas (mg/kg/día) de vitamina A1 y retinoides sintéticos en animales y en el hombre

Especies	Vitamina A1	Tretinoína	Etretinato	Isotretinoína
Humano2	ND7	ND	0.2	0,4
Primates subhumanos3, 4	ND	7,5	5	5
Rata3, 5	50	0.4-2	2	150
Ratón3	75	4	1008
Hamster6	15	12.5	2,8	25
Conejo3, 5	ND	2-10	2	10

1 Retinol o ésteres de retinilo.
2 Rosa et al, ’86.
3 Kamm, ’82; Kamm et al., ’84.
4 Kochhar y McBride, ’86.
5 Zbinden, ’75a.
6 Howard y Willhite, ’86 (a partir de experimentos de dosis única).
7 ND = no determinado.
8 Agnish, Roche, Inc. (comunicación personal).

El patrón de malformaciones inducido por los análogos de los retinoides es similar al inducido por las formas naturales de vitamina A si se administran durante el mismo período de embriogénesis (Geelen, ’79; Lammer et al., ’85; Rosa et al., ’86; Willhite et al., ’86).

Varios informes han documentado déficits funcionales y de comportamiento en las crías de animales expuestos a la hipervitaminosis A materna. Se detectaron anomalías cognitivas y de comportamiento en las crías de rata (Hutchings et al., ’73; Vorhees et al., ’78; Mooney et al., ’81).

¿Cómo interfiere la vitamina A o la molécula retinoide en la formación de los órganos embrionarios o en la función celular? No se dispone de respuestas definitivas. Los primeros estudios consideraron cambios patológicos en el mesodermo embrionario (Marín-Padilla y Ferm, ’65), pero la combinación de anormalidades en el oído, el timo, los grandes vasos y el cerebro en los bebés humanos expuestos a la isotretinoína ha suscitado la especulación de que puede estar implicado un efecto específico en las células de la cresta neural craneal. Los estudios experimentales en embriones de ratón y hámster han reforzado esta noción (Webster et al., ’86; Goulding y Pratt., ’86; Irving et al., ’86). Thorogood et al. (’82) indicaron que no sólo las células de la cresta neural sino también otras células migratorias son susceptibles al ácido retinoico. Otros estudios experimentales apoyan esta hipótesis (Kwasigroch y Kochhar, ’75; Morriss, ’76).

La perturbación dependiente de la etapa de los eventos celulares, que es común a la mayoría de los órganos en desarrollo, es una suposición lógica para un posible mecanismo de acción de los retinoides. La muerte celular, la interferencia con algún aspecto del patrón de multiplicación celular, la diferenciación celular, la síntesis de la matriz extracelular o una alteración en la formación del patrón general son mecanismos adicionales que se han propuesto. Los biólogos del desarrollo que trabajan con embriones de pollitos y anfibios tratados con retinoides han observado cambios en la formación de patrones (Maden y Summerbell, ’86).

Diversos tipos de células, tanto normales como transformadas, responden a los retinoides, lo que apunta a algunos mecanismos de acción moleculares y celulares fundamentales (Sporn y Roberts, ’83). Algunas pruebas sugieren que el retinoide entra en la célula, se une a una proteína de unión citoplasmática específica y puede ser transportado al núcleo, donde puede alterar el patrón de acción de los genes. Dos proteínas de unión celular, una específica para el retinol y la otra para el ácido retinoico, denominadas proteína de unión al retinol celular (CRBP) y proteína de unión al ácido retinoico celular (CRABP), respectivamente, están presentes en varios tejidos (Chytil y Ong, ’84). La presencia de CRABP se ha detectado en embriones de ratón y de pollo (Kwarta et al., ’85; Maden y Summerbell, ’86). El papel de estas proteínas de unión o de los cambios en la transcripción de los genes que median la acción teratogénica de la vitamina A no está bien definido.

Estudios en humanos

La ración dietética recomendada (RDA) de vitamina A durante el embarazo es de 1.000 RE, que equivale a 3.300 UI de retinol o ésteres de retinilo o a 5.000 U en una dieta media estadounidense que contenga una mezcla de retinol y carotenoides (Food and Nutrition Board, 1980) (Tabla 2). La RDA de vitamina A durante el embarazo se estableció extrapolando la recomendada para el adulto no embarazado (800 RE/día o 4.000 U/día). El Grupo Consultivo Internacional sobre la Vitamina A (IVACG) recomendó una ingesta diaria de 9,3 RE/kg más 100 RE durante el embarazo (Underwood, ’86); esto supone aproximadamente 620 RE/día (1.800 UI/día) de vitamina A para una mujer de 55 kg. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el IVACG afirman que una dosis diaria suplementaria de 3.000 RE (10.000 UI) de vitamina A es apropiada en zonas geográficas o en condiciones en las que se sabe que la ingesta de vitamina A es inadecuada y cuando no se puede mejorar la dieta. La USRDA (cantidad diaria recomendada en EE.UU.) de 8.000 UI/día durante el embarazo ha sido establecida por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) como norma para el etiquetado nutricional, incluido el de los suplementos nutricionales. La mayoría de los preparados vitamínicos prenatales contienen 8.000 UI/cápsula de vitamina A como suplemento diario. Sin embargo, las encuestas dietéticas realizadas en EE.UU. han definido que la dieta media de los adultos sin suplementos contiene 7.000-8.000 UI/día de vitamina A (Russell-Briefel et al., ’85). Por lo tanto, las mujeres con riesgo de embarazo deben considerar su ingesta dietética total de vitamina A antes de tomar suplementos.

TABLA 2. Vitamina A1 y retinoides sintéticos en humanos

Sustancia	Retinol equivalentes	UI/día	mg/día	mg/kg/día
Vitamina A
Retinol y ésteres de retinilo
RDA para mujeres no embarazadas2	800	2,640	0.8	0.015
RDA para mujeres embarazadas2	l,000	3,300	10	0.018
Niveles adversos notificados en adultos3	9,600-20,400	32,000-68,000	9.6-20.4	0.15-0.3
Nivel teratogénico más bajo	ND
Retinoides sintéticos
Isotretinoína
Dosis terapéutica			20-80	1-2
Nivel teratogénico más bajo notificado			0.4
Etretinato
Dosis terapéutica			25	0.3-5.0
Nivel teratogénico más bajo notificado4			0.2

1 Retinol o ésteres de retinilo
2 Ver Food and Nutrition Board: National Academy of Sciences, ’80.
3 Kamm, ’82; Kamm et al, ’84.
4 Rosa et al, ’86

Se han publicado al menos siete informes de casos de resultados adversos del embarazo asociados a una ingesta diaria de vitamina A de 25.000 UI o más (Rosa et al, ’86). Estos autores también han presentado información inédita de once Informes de Reacción Adversa a Medicamentos asociados con el uso de vitamina A durante el embarazo que fueron presentados ante la FDA. Casi todos los casos de la FDA son informes breves y retrospectivos de bebés o fetos con malformaciones expuestos a suplementos de 25.000 UI/día o más de vitamina A durante el embarazo. Se desconocen los sesgos que contribuyeron a la decisión de informar o publicar estos casos de bebés malformados expuestos a la vitamina A, pero probablemente son sustanciales. Algunos de estos bebés tienen malformaciones similares a las encontradas entre los bebés expuestos a la isotretinoína; las malformaciones de los demás eran muy diferentes. En el mejor de los casos, puede decirse que las malformaciones de algunos de los bebés expuestos a la vitamina A se ajustan al patrón de malformación observado entre los bebés expuestos a la isotretinoína. No existen estudios epidemiológicos que proporcionen los datos necesarios para cuantificar el riesgo de malformaciones importantes tras la exposición diaria del feto a suplementos de cualquier dosis de vitamina A.

Después del informe inicial de tres bebés con malformaciones (Laboratorios Roche ’83), se empezaron a acumular pruebas epidemiológicas de que la isotretinoína es un teratógeno humano (Rosa, ’83). Lammer et al. (’85) descubrieron que el uso de isotretinoína durante las primeras etapas del embarazo causaba malformaciones importantes en casi el 20% de los fetos expuestos. Las malformaciones afectaban a estructuras craneofaciales, del sistema nervioso central, cardíacas y tímicas. Los bebés expuestos a la isotretinoína tenían 26 veces más probabilidades de presentar malformaciones cerebrales, cardíacas o del oído que los bebés no expuestos. Las malformaciones cerebrales incluían hidrocefalia (varios tipos), microcefalia, micro y macrodisgenesia cerebelosa y otras anomalías que pueden ser por defectos de migración neuronal. Las malformaciones cardíacas incluían anomalías de la septación aórtico-pulmonar o defectos del desarrollo conotruncal (Lammer y Opitz, ’86). Las malformaciones craneofaciales incluían orejas externas malformadas, canales auditivos externos estenóticos/atróticos, micrognatia, asimetría facial y paladar hendido. La mayoría de las madres de los bebés afectados tomaron dosis diarias de isotretinoína a niveles de 0,5-1,5 mg/kg (Lammer et al., ’85).

¿Podemos extrapolar la dosis diaria teratogénica conocida de isotretinoína a una ingesta equivalente de vitamina A? Probablemente no en este momento. Sabemos que las malformaciones en animales de laboratorio y en humanos tras el tratamiento con isotretinoína son sorprendentemente similares. Sin embargo, las diferencias farmacológicas entre la vitamina A y la isotretinoína dificultan la estimación de la cantidad de cada compuesto a la que se expone un embrión cuando se han tomado cantidades comparables por vía oral. Por ejemplo, las concentraciones teratogénicas relativas de varios retinoides podrían determinarse mediante el uso de cultivos de embriones de roedores enteros postimplatación; sin embargo, no existen procedimientos ampliamente aceptados para extrapolar estos datos al ser humano embarazado. Por último, en un solo caso, independientemente de la ingesta de vitamina A, no se puede imputar la causa de los defectos de nacimiento a la vitamina A sobre la base de los conocimientos actuales.

CONCLUSIONES

En resumen, la revisión de la vitamina A ha planteado cuestiones relativas a su teratogenicidad en humanos. Es esencial evaluar estas inquietudes de forma sistemática (Shepard ’73 ’86; Wilson ’77; Brent ’78, ’86a, ’86b; Stein et al., ’84; Hemminki y Vineis ’85).

1. Los estudios clínicos en humanos o los estudios epidemiológicos apoyan de forma consistente el concepto de que las dosis altas de vitamina A pueden ser teratogénicas y producir un grupo reconocible de malformaciones?

No se dispone de estudios epidemiológicos en humanos. Aunque no son concluyentes, los informes de casos sugieren que las dosis altas de vitamina A pueden ser teratogénicas, ya que algunos de los bebés tenían malformaciones que se ajustan al patrón reconocible que se produce tras la exposición humana a la isotretinoína.

2. ¿Se correlacionan las tendencias seculares de la exposición a dosis altas de vitamina A y la prevalencia de malformaciones al nacer?

Existe suficiente información sobre las tendencias de la exposición a dosis altas de vitamina A y sobre el conocimiento de los defectos que puede inducir el uso de la vitamina A.

3. ¿Induce la vitamina A malformaciones en animales de experimentación tras exposiciones a dosis que son farmacológicamente comparables al uso materno (25.000 UI o más) de una o varias dosis unitarias al día de los productos de vitamina A que están a disposición del público?

Síen múltiples especies.

4. ¿Está la frecuencia de las malformaciones relacionada con la dosis y en el rango farmacológico de las exposiciones tóxicas humanas?

No hay datos disponibles para el ser humano. Sípara estudios en animales

5. ¿Es biológicamente plausible que dosis elevadas de vitamina A puedan causar defectos de nacimiento en el ser humano?

Sí, la isotretinoína es un teratógeno humano conocido. Dado que la isotretinoína y la vitamina A (retinol y ésteres de retinilo) inducen patrones similares de malformaciones en animales, es probable que estén implicados mecanismos patogenéticos similares en la inducción de las malformaciones. Actualmente no hay pruebas que sugieran que la vitamina A actúe de forma diferente a la isotretinoína en el conceptus humano. El betacaroteno, una provitamina A, no produce toxicidad de la vitamina A ni teratogenicidad en los animales. Todos estos datos son consistentes con una respuesta teratogénica específica relacionada con la vitamina A.

Literatura citada

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1En su forma de provitamina A, por ejemplo, el betacaroteno, la vitamina A se encuentra en las zanahorias, los tomates y muchos otros vegetales «rojos, amarillos y verdes». Como retinol, la vitamina A se encuentra en el aceite de bacalao y otros pescados, las yemas de huevo, el queso, el hígado y la mantequilla.

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