Introducción
La calcifilaxis, también llamada arteriolopatía urémica calcificada, es una enfermedad rara caracterizada por la calcificación medial de las pequeñas arterias y la isquemia del tejido subcutáneo, que a menudo conduce a la necrosis de la grasa subcutánea y la piel. Afecta principalmente a mujeres con insuficiencia renal crónica y/u obesidad. Según estudios recientes, la calcifilaxis parece producirse con más frecuencia de lo que se creía, con una incidencia del 1% anual y una prevalencia del 4% en los pacientes en diálisis.
La patogénesis de la calcifilaxis es poco conocida y su tratamiento es en gran medida empírico y algo controvertido. Estudios recientes han destacado el papel crucial de un enfoque terapéutico multidisciplinar centrado en la corrección de las anomalías subyacentes de las concentraciones plasmáticas de calcio y fósforo (utilizando aglutinantes de fosfato que no contengan calcio), el cuidado local de las heridas con desbridamiento de los tejidos necróticos y el tratamiento agresivo de las complicaciones infecciosas . La utilidad de la paratiroidectomía, el tratamiento con corticoides y la oxigenoterapia hiperbárica sigue siendo controvertida. Sin embargo, a pesar de los tratamientos intensivos combinados, el pronóstico de la calcifilaxis sigue siendo malo: la supervivencia global a un año es del 45% y la supervivencia a 5 años es del 35%, con un riesgo relativo de muerte de 8,5 en comparación con otros pacientes en diálisis.
Los bifosfonatos tienen un potente efecto inhibidor de la actividad de los osteoclastos y de la resorción ósea y se utilizan en gran medida en el tratamiento de la osteoporosis, la hipercalcemia tumoral y la enfermedad de Paget. Algunos estudios anteriores han demostrado que los bifosfonatos también tienen efectos beneficiosos en la evolución de la calcifilaxis experimental y la calcinosis tumoral con respuesta inflamatoria sistémica . De acuerdo con estas últimas observaciones, decidimos tratar con pamidronato a una mujer con insuficiencia renal crónica y calcifilaxis que empeoraba rápidamente. Este tratamiento aportó una espectacular y rápida mejora del estado clínico de la paciente y una rápida disminución del síndrome inflamatorio. Comunicamos este caso, que es, hasta donde sabemos, el primero en el que se ha utilizado un bifosfonato para tratar a una paciente con calcifilaxis.
Caso
Una mujer obesa de 59 años (índice de masa corporal: 40,1 kg/m2) con una larga historia de diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica progresiva fue hospitalizada en nuestro hospital en mayo de 2003 por pericarditis urémica y dolor extremadamente intenso en las piernas. El dolor en las piernas comenzó varios meses antes de la hospitalización y aumentó progresivamente hasta tal punto que impedía caminar y ya no respondía al tratamiento analgésico simple. Al ingreso, la medicación de la paciente incluía además l-tiroxina 0,1 mg/día, furosemida 80 mg/día, epoetina-β 10 000 UI/semana, insulina 12 UI/día y benazepril 5 mg/día. En la exploración clínica, se registró un estado general disminuido y edema generalizado. La temperatura corporal era de 37,3°C y la presión arterial de 180/100 mmHg. Había un roce pericárdico en la auscultación cardíaca. La exploración de las piernas mostraba varias lesiones eritematosas de la piel y una induración de ambas pantorrillas y de la cara medial de los muslos, que era exquisitamente dolorosa a la palpación. En las pantorrillas se observaban tres úlceras necróticas de 2-3 cm de diámetro con borde purpúrico. Los pulsos periféricos eran palpables y no había signos de neuropatía periférica. Los resultados de laboratorio incluían glucosa 6,6 mmol/l, urea 35,2 mmol/l, creatinina sérica 628 µmol/l, sodio 138 mmol/l, potasio 6,3 mmol/l, calcio ionizado 0,94 mmol/l, fosfato 2.85 mmol/l, hormona paratiroidea intacta 226 ng/l, albúmina 28,7 g/l, proteína C reactiva (PCR) 156 mg/l, hemoglobina 81 g/l, leucocitos 7,3 G/l, plaquetas 282 G/l y aclaramiento de creatinina 4 ml/min. La ecocardiografía mostró un pequeño derrame pericárdico y la ecografía Doppler de las piernas descartó una trombosis venosa profunda. El tratamiento inicial consistió en hemodiálisis intensiva diaria durante 10 días, seguida de diálisis de 4 horas tres veces por semana (con un dializado de calcio de 2,5 mEq/l), tratamiento antibiótico por sospecha de infección cutánea y opiáceos para el control del dolor. Al final de la primera semana de hospitalización, se realizó una radiografía simple de los muslos, que mostró una extensa calcificación vascular de arterias grandes y pequeñas. Una biopsia de piel mostró una paniculitis necrotizante con calcificación medial de pequeñas arterias, típica de la calcifilaxis. En las 2 semanas siguientes, a pesar de la normalización del producto calcio-fosfato, el cuidado local de la herida y los antibióticos, el estado clínico siguió empeorando, con exacerbación del dolor y aumento de la PCR hasta 368 mg/l. En ese momento se decidió iniciar una terapia de pamidronato intravenoso (cinco dosis de 30 mg de Aredia® en los días 23, 25, 29, 30 y 48 de hospitalización) sin ningún otro cambio concomitante en la terapia. El tratamiento fue bien tolerado y tan pronto como 48 h después de la primera dosis de pamidronato, el estado clínico comenzó a mejorar: los valores de PCR disminuyeron rápidamente hasta 20 mg/l (Figura 1) y el dolor en las piernas se resolvió simultáneamente, lo que nos permitió suspender la terapia con opiáceos. Las tres úlceras se curaron en un mes y la paciente fue dada de alta 5 semanas después de la primera dosis de pamidronato.
Evolución de la PCR desde el ingreso. Cada flecha vertical representa una dosis única de 30 mg de pamidronato. También se administró terapia antibiótica durante las primeras 4 semanas de hospitalización (flecha horizontal).
Evolución de la PCR desde el ingreso. Cada flecha vertical representa una dosis única de 30 mg de pamidronato. También se administró terapia antibiótica durante las primeras 4 semanas de hospitalización (flecha horizontal).
Seis semanas después del alta, la paciente notó una reaparición del dolor en las piernas («el mismo dolor que cuando comenzó la calcifilaxis», dijo la paciente). De nuevo, tras una dosis adicional de 30 mg de pamidronato, los síntomas desaparecieron en pocos días. A partir de entonces, la paciente permaneció totalmente libre de dolor, no hubo reaparición de las lesiones cutáneas y la PCR se mantuvo estable en ∼20 mg/l. Una radiografía de control de las pantorrillas realizada 6 meses después no mostró ningún cambio en el grado de las calcificaciones vasculares.
Discusión
La calcifilaxis es una paniculitis necrotizante simétrica y dolorosa asociada a la calcificación medial de las arterias de pequeño y mediano calibre. Según la distribución de las lesiones, se distinguen dos formas de la enfermedad: en la forma distal las lesiones se limitan a las pantorrillas y los antebrazos, mientras que en la forma proximal afectan también a los muslos y la pared abdominal. La distribución proximal de las lesiones y la presencia de úlceras cutáneas se asocian a un pronóstico muy malo. En la forma proximal, la tasa de supervivencia es del 23% (frente al 63% en la forma distal) y si se desarrollan úlceras cutáneas es sólo del 11% (frente al 79% en la forma no ulcerante), siendo la principal causa de la elevada mortalidad la infección.
En el presente caso de calcifilaxis proximal ulcerante probada por biopsia, el punto más llamativo fue la rápida y espectacular mejoría de la enfermedad tras el tratamiento con pamidronato. En ese momento, la calcifilaxis estaba progresando rápidamente en nuestra paciente, con un empeoramiento del estado clínico, una exacerbación del dolor y un rápido aumento de la PCR a pesar de la diálisis con dializado bajo en calcio, el cuidado agresivo de la herida y la terapia antibiótica durante 3 semanas. En ese momento decidimos iniciar la terapia con pamidronato y nosotros mismos nos sorprendimos al ver que tan sólo 48 horas después de la administración de la primera dosis del fármaco, el curso dramático de la enfermedad cambió repentinamente. El estado clínico del paciente comenzó a mejorar y el dolor mejoró rápidamente, así como el síndrome inflamatorio. A partir de entonces, las úlceras se curaron también muy rápidamente, en sólo 4 semanas. Este rápido cambio en el curso de la enfermedad ocurrió sin ningún otro cambio concomitante en la terapia o en la prescripción de diálisis y sugiere fuertemente un poderoso efecto del pamidronato.
Hasta donde sabemos, este es el primer informe del uso de un bifosfonato en el tratamiento de un paciente con calcifilaxis. ¿Por qué consideramos el pamidronato? Dos argumentos fueron la base de nuestra decisión. En primer lugar, dos estudios en animales han demostrado que los bifosfonatos pueden prevenir eficazmente la calcifilaxis experimental. Por supuesto, hay varias diferencias entre estos modelos animales de calcifilaxis y la enfermedad humana, pero en ambos estudios los bifosfonatos fueron bastante eficaces para prevenir las lesiones necróticas asociadas a la enfermedad. En segundo lugar, en un artículo reciente se informó del tratamiento satisfactorio de un caso de calcinosis tumoral asociado a pirexia y respuesta inflamatoria sistémica en el que la prescripción de pamidronato (tres dosis de 30 mg) indujo la desaparición de la fiebre en pocos días y la normalización de la PCR en dos semanas. En este último caso, los autores decidieron utilizar el pamidronato con la hipótesis de que el síndrome inflamatorio podría ser el resultado de la actividad local de los osteoclastos y una liberación asociada de citoquinas proinflamatorias. En realidad, el síndrome inflamatorio se resolvió rápidamente, pero las lesiones calcificadas no cambiaron, lo que favorece la hipótesis de un efecto antiinflamatorio del pamidronato. También en nuestro caso, el pamidronato indujo una rápida resolución del síndrome inflamatorio y de los síntomas locales, mientras que la radiografía de seguimiento de las piernas no mostró ningún cambio significativo en las calcificaciones de los vasos. Esto sugiere que la movilización de las sales de calcio de la pared arterial no fue un factor importante en la mejora clínica. Varios estudios han demostrado que, además de su efecto sobre el hueso, los bifosfonatos ejercen un efecto inhibidor sobre la actividad de los macrófagos y la producción local de citoquinas proinflamatorias. Tenemos la impresión de que estos efectos celulares pueden haber desempeñado un papel importante en la rápida mejoría de nuestra paciente (es decir, el rápido alivio del dolor, la rápida mejoría de la PCR y la rápida curación de las úlceras necróticas). Cabe preguntarse si otros fármacos con propiedades antiinflamatorias, como los esteroides, podrían ser útiles. Fine y Zacharias informaron de que los esteroides pueden ser beneficiosos en algunos pacientes con calcifilaxis no ulcerosa, pero en la actualidad la mayoría de los autores no recomiendan su uso.
En conclusión, la patogénesis de la calcifilaxis sigue siendo poco conocida y su tratamiento es en gran medida empírico. En la actualidad, el tratamiento se basa principalmente en un enfoque terapéutico multidisciplinar centrado en la corrección de las anomalías del metabolismo del calcio-fosfato, el cuidado intensivo de las heridas y el tratamiento agresivo de la infección. Según el presente caso, los bifosfonatos pueden ser una nueva alternativa eficaz para el tratamiento de la calcifilaxis. Por supuesto, se necesitan más estudios para confirmar su eficacia en el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de calcifilaxis.
Presentado en forma de resumen en el 35º Congreso de la Sociedad Suiza de Nefrología, Lucerna, Suiza, 4-5 de diciembre de 2003.
Declaración de conflicto de intereses. Ninguno declarado.
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Notas del autor
1Unidad de Diálisis y 2Departamento de Medicina Interna, Hôpital Cantonal, Friburgo, Suiza
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