(FGF,EGF,FDGF)
PTEN P13K Akt1 Akt SMAD1/5/8 SMAD1/5/8 SMAD4 SMAD4 TF 
La proliferación es un proceso fisiológico de división celular que se produce en casi todos los tejidos, dando lugar a un aumento del número de células. La mitosis es la principal forma que tienen los eucariotas de dividir las células, como los organismos multicelulares de forma mitótica para aumentar el número de células somáticas. Durante la división mitótica de las células, una única célula madre se divide para producir dos células hijas que sustituyen a las células que se han lesionado o han muerto, por lo que la proliferación celular se define por el equilibrio entre las divisiones celulares y la pérdida de células por muerte o diferenciación celular. El proceso de proliferación celular desempeña un papel clave desde el momento de la embriogénesis hasta el desarrollo de todo el organismo a partir de un embrión unicelular o bicelular y continúa su papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis de los tejidos adultos mediante el reciclaje de las células viejas con células nuevas.
Resumen de la proliferación celular
El desarrollo temprano se caracteriza por la rápida proliferación de las células embrionarias, que luego se diferencian para producir los numerosos tipos especializados de células que constituyen los tejidos y órganos de los animales multicelulares. A medida que las células se diferencian, su tasa de proliferación suele disminuir, y la mayoría de las células de los animales adultos se detienen en la fase G0 del ciclo celular. Unos pocos tipos de células diferenciadas no vuelven a dividirse, pero la mayoría de las células son capaces de reanudar la proliferación cuando es necesario para reemplazar las células que se han perdido como resultado de una lesión o de la muerte celular. Además, algunas células se dividen continuamente a lo largo de la vida para reemplazar las células que tienen una alta tasa de recambio en los animales adultos. Así pues, la proliferación celular se equilibra cuidadosamente con la muerte celular para mantener un número constante de células en los tejidos y órganos adultos.
En general, las células de los animales adultos pueden agruparse en tres categorías con respecto a la proliferación celular.
- La primera categoría, como los cardiomiocitos humanos, ya no es capaz de proliferar. Se producen, se diferencian y se conservan durante toda la vida del organismo durante el desarrollo embrionario. Nunca serán reemplazados, aunque se hayan perdido debido a una lesión.
- En contraste con la primera categoría, la segunda puede reanudar la proliferación cuando entra en la fase G0 del ciclo celular, incluyendo los fibroblastos de la piel, las células musculares lisas, las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos y las células epiteliales de la mayoría de los órganos internos, como el hígado, el páncreas, el riñón, el pulmón, la próstata y la mama.
- La tercera categoría, que incluye las células sanguíneas, las células epiteliales de la piel y las células epiteliales que recubren el tracto digestivo, tiene una vida corta y debe ser reemplazada por una proliferación celular continua en los animales adultos. En ellos, las células totalmente diferenciadas no proliferan por sí mismas. En su lugar, son reemplazadas a través de la proliferación de células menos diferenciadas, denominadas células madre.
Regulación de la proliferación celular
- Factores de crecimiento
Una amplia gama de factores de crecimiento se combina con los receptores tirosina quinasa (RTK), que son el segundo tipo principal de receptores de superficie celular, para regular la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular.
Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) son una familia de factores de crecimiento que participan en la curación de heridas y la angiogénesis. Entre los diversos miembros de esta familia, se ha demostrado que el FGF-2 y el FGF-4 aumentan la proliferación de las células humanas in vitro. El FGF señala la proliferación a través de la cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) en varios tipos de células.
Los FGF se unen a los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), los factores de crecimiento epidérmico (EGF) se unen a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) se unen al PDGFR y el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) se une a c-Met, lo que provoca la activación de la fosfoinositida-3 quinasa (PI3K), que convierte el PIP2 en PIP3 y activa la Akt/proteína quinasa B (PKB) y la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) Erk. La Erk fosforilada entra en el núcleo y activa la transcripción de los genes de proliferación celular, como c-myc, o activa los receptores posteriores, como Rsk, que a su vez activa los genes de proliferación.
- Proteína morfogenética ósea (BMP)
Se sabe que la proteína morfogenética ósea (BMP), perteneciente a la superfamilia del TGFβ, afecta a la formación del hueso. Tanto la BMP-2 como la BMP-3 pueden aumentar la proliferación de las células. Dado que todos estos factores afectan a la formación ósea a diferentes ritmos y que algunos tienen un mayor efecto sobre la proliferación, pueden utilizarse pares sinérgicos de estos factores de crecimiento en dosis óptimas y en puntos específicos durante el proceso de regeneración ósea.
La serina también desempeña un papel esencial en la síntesis de biomoléculas que favorecen la proliferación celular. La señalización del TGFβ se produce cuando el TGFβ o los factores de la familia se unen a un receptor de serina-treonina quinasa de tipo II que recluta a otra proteína transmembrana de este tipo (receptor I). El receptor I fosforila las principales moléculas descendentes intracelulares SMAD, provocando su translocación al núcleo y la transcripción de genes específicos. El receptor I puede ser ALK-1, ALK-2, ALK-3 o ALK-6 que señalan a SMAD 1, SMAD 5 y SMAD 8, o puede ser ALK-4, ALK-5 o ALK-7 que señalan a SMAD 2 y SMAD 3. La señalización a través de SMAD 1, SMAD 5 o SMAD 8 es necesaria para la diferenciación de los condrocitos, mientras que la señalización a través de SMAD 2 o SMAD 3 bloquea la diferenciación de los condrocitos. El TGFβ y los miembros de esta familia de factores de crecimiento también pueden señalar a través de las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), la Rho GTPasa y la fosfoinositida-3 quinasa (PI3K). Por otro lado, se ha comprobado que los efectos mitogénicos de la BMP-3 están mediados por la señalización de TGFβ/activina y no por ninguna de las vías de señalización MAPK, siendo ALK-4 y SMAD 2 y SMAD 3 los actores clave implicados.
- Dominio intracelular de Notch1 (NICD)
La señalización de Notch se activa principalmente cuando los ligandos de la familia DSL (Delta, Serrate/Jagged, LAG-2) activan los receptores Notch en las células adyacentes. Esto provoca la liberación y localización nuclear del dominio intracelular Notch (NICD), que junto con los reguladores transcripcionales modifica la expresión de los genes diana. Se ha demostrado que la sobreexpresión del dominio intracelular Notch1 (NICD) inhibe la proliferación celular y altera el fenotipo neuroendocrino de las células del cáncer medular de tiroides.
Proliferación celular en la fisiopatología
El cáncer puede ser el resultado de la proliferación anormal de cualquier tipo de célula. La distinción más importante para el paciente es entre los tumores benignos, que permanecen confinados en su lugar de origen, y los tumores malignos, que pueden invadir los tejidos normales y extenderse por todo el cuerpo. El PSAT1 es el gen que codifica la fosfoserina aminotransferasa, que cataliza la biosíntesis de la serina. Estudios anteriores han demostrado que el PSAT1 desempeña un papel vital en la proliferación celular, ya que actúa como oncogén en el cáncer de colon y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). PSAT1 se sobreexpresa en los cánceres de colon, donde contribuye a la proliferación celular y a la quimiorresistencia, lo que se traduce en un mal pronóstico. PSAT1 está significativamente regulado en el cáncer de mama ER-negativo y se correlacionó con un mal pronóstico de los pacientes. Además, se descubrió que la PSAT1 estaba regulada por ATF4, que a su vez activaba la vía GSK-3β/β-catenina. Esto dio como resultado el aumento de la expresión de ciclina D1 y la promoción de la proliferación celular. El análisis estadístico de muchos resultados mostró que la regulación al alza de PSAT1 se correlacionaba con el desarrollo del tumor y el mal pronóstico. Estas observaciones nos han llevado a especular sobre el papel de PSAT1 en el inicio y desarrollo del cáncer de mama ER-negativo.