CONCLUSIONES
Este es el mayor estudio epidemiológico realizado hasta la fecha que ha evaluado directamente la sensibilidad a la insulina y la ha relacionado con los niveles de insulina en ayunas y tras la carga, los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y la EAC. Nuestros hallazgos de una asociación entre la baja sensibilidad a la insulina y la EAC, en gran medida independiente de los efectos de los principales factores de riesgo cardiovascular, son coherentes con estudios anteriores que utilizaron los niveles de insulina en ayunas como marcador de la sensibilidad a la insulina (6-13). A diferencia de algunos de estos estudios anteriores (8,9,30), la asociación entre el Si y la EAC fue altamente significativa e independiente de los efectos de los lípidos, la hipertensión y el tabaquismo. Estos resultados también son coherentes con la asociación previamente comunicada (17-19) entre el Si bajo y el grosor de la pared de la arteria carótida, que es un índice de aterosclerosis. La comparación del grosor de la íntima-media de las arterias carótidas internas en los casos de EAC del IRAS y en los sujetos de control (Fig. 2), confirmó que los casos de EAC más resistentes a la insulina tenían la aterosclerosis carotídea más extensa. Así pues, la baja sensibilidad a la insulina se asocia tanto a la aterosclerosis carotídea subclínica como a la EAC clínica.
La asociación entre el Si y el grosor de la pared carotídea (17) o la EAC (informe actual) fue independiente y mucho más fuerte que las asociaciones con los niveles de insulina en ayunas o en 2 horas. La contribución exacta del efecto aterogénico propuesto de la insulina (13) a la asociación entre la resistencia a la insulina y la EAC es difícil de cuantificar en este análisis transversal, pero parece ser relativamente pequeña (tabla 2, modelo 1a frente a 1d). Esto es coherente con las asociaciones variables y generalmente débiles entre los niveles de insulina y la EAC comunicadas anteriormente (30). Por otra parte, nuestros datos confirman que la hipertensión (31), la dislipidemia (32) y la diabetes (actuando a través de la hiperglucemia u otros factores de riesgo ) median una parte significativa de la asociación entre el Si bajo y la EAC.
Este estudio es el primero que mide directamente la sensibilidad a la insulina en una gran población de personas con tolerancia a la glucosa normal, alterada o diabética. Aunque es más difícil medir la Si que la insulinemia en ayunas, la interpretación de la Si (eficacia de la insulina en la cinética de la glucosa) es más fácil que la de los niveles de insulina en ayunas. Los niveles de insulina en ayunas aumentan con la resistencia a la insulina, pero en una medida variable limitada por la capacidad del páncreas para secretar insulina y modificada por la glicemia ambiental y el aclaramiento de insulina. Por lo tanto, la insulinemia en ayunas es un marcador menos útil de la sensibilidad a la insulina en individuos con diabetes, alteración de la secreción de insulina (por ejemplo, una gran proporción de individuos con ATG ), algunas formas de hiperinsulinemia (por ejemplo, insulinoma) y trastornos del aclaramiento de insulina (por ejemplo, cirrosis). La mayor ventaja del protocolo IRAS fue la capacidad de medir la sensibilidad a la insulina en individuos con diabetes que tienen un riesgo entre dos y cuatro veces mayor de padecer EAC (12,35). Normalmente han sido excluidos de estudios anteriores (6-11), aunque la diabetes afecta, en Estados Unidos, al 6-14% de las personas de 30-64 años y al 18-32% de las mayores de 64 años (36).
A pesar de las ventajas del análisis del modelo mínimo en la evaluación de la sensibilidad a la insulina, el método dio lugar a una estimación de «cero Si» en ∼16% de los participantes en el IRAS (en el 2% de los que tenían una tolerancia a la glucosa normal, en el 13% de los que tenían una tolerancia a la glucosa deteriorada y en el 36% de los que tenían una tolerancia diabética). «Cero sensibilidad a la insulina» es un concepto difícil de aceptar; sin embargo, hemos demostrado que los participantes del IRAS con Si = 0 tenían más características del síndrome metabólico que otros participantes del IRAS resistentes a la insulina con Si >0 (37). El fenómeno se ha explicado recientemente (38) como un artefacto de la suposición de una distribución de la glucosa en un solo compartimento subyacente a la estimación del modelo mínimo de Si, que no incluye la acción de la insulina en el metabolismo hepático de la glucosa. Un modelo más exacto de dos compartimentos no es adecuado para los estudios de campo debido a la complejidad y al uso de un trazador radiomarcado. Sin embargo, permitir que Si asuma valores aparentemente negativos podría corregir en parte la desviación y mejorar la correlación con la medida de sensibilidad a la insulina derivada del clamp euglicémico (39). Cuando recalculamos el Si, permitiendo valores negativos, el rango de los valores de Si prácticamente no cambió. Las OR para la EAC por quintil de dicho Si calculado (datos no mostrados) parecían casi idénticas a las mostradas en la Fig. 1, que se calcularon utilizando los valores de Si tradicionales. Esto podía esperarse porque las estimaciones de Si del modelo de dos compartimentos se correlacionan perfectamente con las estimaciones de Si del modelo de un compartimento (38). Por lo tanto, mientras que el modelo mínimo subestimó sistemáticamente la sensibilidad a la insulina, en comparación con la pinza euglucémica o un modelo de dos compartimentos, proporcionó una forma fiable, rentable y mínimamente invasiva de medir la sensibilidad a la insulina en una gran población de vida libre.
El presente estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, la relación entre el Si, los niveles de insulina y la EAC se evaluó de forma transversal, y el papel propuesto de la baja sensibilidad a la insulina como una de las causas de la EAC debe confirmarse en estudios longitudinales. La cohorte del IRAS es objeto de un seguimiento prospectivo en el que se determinan los principales criterios de valoración de las enfermedades cardiovasculares mediante entrevistas anuales a los participantes y la revisión por parte de un comité de las historias clínicas de los acontecimientos mortales y no mortales notificados. En 2005 se completará un seguimiento de 10 años de la cohorte del estudio.
En segundo lugar, la cohorte del IRAS no está estrictamente basada en la población. Los participantes del estudio se extrajeron de dos estudios epidemiológicos de base poblacional existentes y de dos poblaciones de organizaciones de mantenimiento de la salud; sin embargo, los individuos con ATG y diabetes fueron sobremuestreados por diseño. Por otra parte, el exigente protocolo y los criterios de exclusión específicos eliminaron de la población de estudio a los individuos con diabetes más grave o EAC. La aterosclerosis de la arteria carótida menor de la esperada entre los participantes en el IRAS más resistentes a la insulina comunicada anteriormente (17) y la prevalencia de EAC menor de la esperada encontrada en el estudio actual en ese grupo podrían deberse a un «sesgo de supervivencia». Esto podría ocurrir si los individuos con la EAC más grave han muerto, han elegido no participar o han sido excluidos. Este posible sesgo de selección tendería a subestimar la verdadera asociación entre Si y EAC.
En tercer lugar, la población del estudio incluía a blancos hispanos y no hispanos, así como a afroamericanos, pero el número relativamente escaso de puntos finales en cada uno de estos subgrupos limitó nuestra capacidad para detectar cualquier diferencia étnica en la relación entre Si bajo y EAC. No hubo interacciones claras entre el Si y el origen étnico (P > 0,4, datos no mostrados), y los presentes análisis se ajustaron para, pero no se estratificaron por, el origen étnico.
En cuarto lugar, podría haber habido alguna clasificación errónea del estado de la EAC utilizando los criterios del estudio. Sólo 91 participantes con manifestaciones clínicas o ECG más graves de EAC fueron clasificados como «sujetos de caso», mientras que obviamente muchos más tenían algún grado de EAC pero fueron clasificados como «sujetos de control.» Los procedimientos más precisos para documentar la EAC, como la angiografía coronaria o la tomografía por haz de electrones para la calcificación coronaria, fueron demasiado invasivos o costosos para este gran estudio. Lo más probable es que nuestra definición de EAC subestimara las verdaderas asociaciones entre la EAC y los factores de riesgo, incluido el Si. Recientemente, un estudio de sólo 13 sujetos de caso con EAC documentada arteriográficamente y 10 sujetos de control (3) encontró una diferencia significativa en su sensibilidad a la insulina, consistente con la reportada aquí.
En quinto lugar, la medición del modelo mínimo de sensibilidad a la insulina es técnicamente difícil en la práctica clínica. En busca de una solución más sencilla, sustituimos el Si por la medición de la sensibilidad a la insulina del modelo de homeostasis (HOMA) que puede derivarse del FSIGT (39). En ninguno de los modelos, excepto en el más sencillo, el modelo 1a, el HOMA se asoció con la EAC. Aunque es más fácil de obtener que el Si, la estimación HOMA de la sensibilidad a la insulina parece no ser lo suficientemente precisa para los estudios del tamaño del IRAS.
Por último, los niveles de Si e insulina muestran una variabilidad significativa, en parte relacionada con la precisión de las mediciones y en parte debida a los cambios agudos diarios y diurnos (40). La correlación interclase para el Si medido dos veces en el plazo de una semana en 58 participantes del IRAS fue de 0,67 en comparación con el 0,76 para la insulina en ayunas. Por lo tanto, es poco probable que hayamos medido el Si con más precisión que los niveles de insulina en ayunas y que esto pueda explicar la mayor asociación de la EAC con el Si que con la insulina en ayunas. Lo confirmamos utilizando la media de dos mediciones de insulina en ayunas (el día de la prueba de tolerancia a la glucosa oral y el día de la FSIGT) en lugar de una única medición en los modelos alternativos 1, 2 y 5. Aunque algunas de las OR para la insulina en ayunas aumentaron ligeramente, las OR para Si y los valores P asociados prácticamente no cambiaron. No estimamos la reproducibilidad de los niveles de insulina de 2 horas en el IRAS, pero pueden variar en >30% en sujetos normales estudiados con 48 horas de diferencia (41), lo que es comparable con la reproducibilidad del Si y la insulina en ayunas. Por lo tanto, es poco probable que la precisión diferencial de las mediciones de los niveles de Si y de insulina explique la aparente independencia y la mayor fuerza de la asociación entre el Si y la EAC en comparación con la asociación entre los niveles de insulina y la EAC.
En mujeres y hombres de mediana edad representativos de los tres principales grupos étnicos de EE.UU. y que incluían individuos con tolerancia a la glucosa normal, alterada y diabética, encontramos que la EAC estaba asociada transversalmente con una baja sensibilidad a la insulina. Esta asociación era independiente y más fuerte que la existente entre la EAC y los niveles de insulina en ayunas o tras la carga. La dislipidemia, la hipertensión, la diabetes, la obesidad y la centralidad de la grasa explicaban parte de la asociación entre la baja sensibilidad a la insulina y la EAC.