En 2007, González J informó por primera vez del uso del tratamiento con bevacizumab para la necrosis cerebral por radiación. Desde entonces, muchos estudios han confirmado que el bevacizumab es un tratamiento eficaz para la necrosis cerebral por radiación. Sin embargo, el tamaño de la muestra en la mayoría de los estudios ha sido pequeño, y muchos estudios son informes de casos; como resultado, muchas preguntas siguen sin respuesta. Aquí, para proporcionar una referencia para los investigadores, revisamos la literatura sobre el uso de bevacizumab para tratar la necrosis cerebral por radiación y resumimos los mecanismos para, la eficacia clínica de y las cuestiones actuales que enfrenta el tratamiento con bevacizumab de la necrosis cerebral por radiación.
Mecanismos para el tratamiento con bevacizumab de la necrosis cerebral por radiación
El bevacizumab se utiliza para tratar la necrosis cerebral por radiación sobre la base de los mecanismos subyacentes a la necrosis cerebral por radiación. Entre las muchas teorías sobre el desarrollo de la necrosis cerebral por radiación, se acepta ampliamente un mecanismo vascular. Debido a su efecto sobre el tejido vascular que rodea al tumor, la radiación provoca daños en el tejido vascular, seguidos de un trastorno de la difusión de oxígeno entre el tejido y los vasos y, posteriormente, hipoxia tisular, que desencadena un aumento de la expresión del factor inducible por hipoxia (HIF)-1α. A continuación, la hipoxia del tejido tumoral y la elevada expresión de HIF-1α estimulan a los astrocitos reactivos a secretar el factor proangiogénico VEGF. Los altos niveles de expresión de VEGF producen una neovascularización anormal, y los vasos formados carecen de una estructura vascular normal y muestran una estructura desordenada y frágil, así como una alta permeabilidad, lo que promueve la exudación en el tejido circundante y el desarrollo de edema cerebral. La presión intracraneal alta localizada es causada por el edema cerebral, que, a su vez, causa isquemia localizada e hipoxia, lo que resulta en un círculo vicioso de hipoxia localizada y, en última instancia, el desarrollo de necrosis cerebral por radiación .
Un anticuerpo monoclonal humano recombinante, el bevacizumab, se une al VEGF e impide que éste se una a sus receptores (Flt-1 y KDR) en la superficie de las células endoteliales, lo que desempeña un papel en la poda de los vasos sanguíneos, la regulación de la permeabilidad vascular, la reducción del edema cerebral causado por la necrosis cerebral y el tratamiento de la necrosis cerebral (Fig. 1). Además, el tratamiento de la necrosis cerebral con bevacizumab presenta ciertas ventajas sobre otros fármacos antiangiogénicos. En primer lugar, para que el tratamiento antiangiogénico sea eficaz, los vasos sanguíneos deben ser tratados con fármacos antiangiogénicos durante un largo periodo de tiempo. La larga vida media (aproximadamente tres semanas) del bevacizumab es ideal. En segundo lugar, el bevacizumab es cómodo de administrar, permite un intervalo de dosificación relativamente largo y no requiere un uso continuo .Por lo tanto, el bevacizumab es un fármaco dirigido y ventajoso para la necrosis cerebral por radiación.
Mecanismos para el tratamiento con bevacizumab de la necrosis cerebral por radiación
Sin embargo, el cambio patológico en el tejido necrótico es irreversible, y el tejido cerebral totalmente necrótico no tiene vasos sanguíneos, lo que elimina la terapia antiangiogénica. Durante el tratamiento de la necrosis cerebral, el bevacizumab se dirige a los vasos que rodean la zona necrótica y sólo puede alterar un edema cerebral formado por nuevos vasos, no la necrosis. Por lo tanto, la isquemia y la hipoxia localizadas permanecen inalteradas mientras se mantenga la base patológica de la necrosis. Tras la interrupción de bevacizumab, la expresión de HIF-1α podría aumentar de nuevo en el tejido que rodea a la necrosis, lo que vuelve a formar el círculo vicioso y finalmente conduce a la reaparición de la necrosis cerebral.
Eficacia del tratamiento con bevacizumab para la necrosis cerebral
2.1 Resumen de estudios sobre el tratamiento con bevacizumab de la necrosis cerebral
En 2007, González J informó por primera vez sobre la eficacia del tratamiento con bevacizumab para la necrosis cerebral por radiación, que sigue siendo un importante estudio pionero a pesar de su pequeño tamaño de muestra. Desde entonces, se han publicado más de una docena de estudios sobre el uso de bevacizumab para tratar la necrosis cerebral. Sin embargo, los estudios clínicos sobre la necrosis cerebral difieren de los estudios sobre el tratamiento del cáncer porque la necrosis cerebral es una reacción adversa, y su incidencia debe minimizarse en los tratamientos clínicos. En consecuencia, los estudios sobre necrosis cerebral por radiación suelen incluir un número reducido de casos. Además de varios informes de casos, sólo unos 9 estudios han incluido más de 5 casos (Tabla 1). Sobre la base de estos estudios, aunque una biopsia patológica es el patrón de oro para diagnosticar la necrosis cerebral por radiación, la mayoría de los casos se diagnostican sobre la base de imágenes porque la obtención de una biopsia clínica es difícil. La dosis de bevacizumab suele ser de 5-10 mg/kg, q2-4w, y los pacientes reciben al menos 2 dosis. El bevacizumab muestra una buena eficacia para mejorar la puntuación KPS del paciente, los síntomas y las imágenes de RM; además, sus efectos secundarios son leves, y los efectos secundarios de grado 3 (o superior) son raros. Numerosos estudios clínicos han establecido además la eficacia clínica del uso de bevacizumab para tratar la necrosis cerebral por radiación, lo que confirma el papel del bevacizumab en el tratamiento de la necrosis cerebral por radiación. La mayoría de los estudios muestran que el bevacizumab presenta una buena eficacia a corto plazo para la necrosis cerebral por radiación; sin embargo, estos estudios presentan los siguientes inconvenientes. ①El tratamiento con bevacizumab se inició inmediatamente después de un diagnóstico de necrosis cerebral por radiación sin investigar si el tratamiento con bevacizumab de la necrosis era necesario. ②El cribado fue insuficiente en algunos casos, y fue imposible realizar buenas observaciones debido a la corta supervivencia de algunos pacientes. ③Los estudios presentan un período de seguimiento corto y, en la mayoría de los casos, sólo cambios a corto plazo en la necrosis cerebral por radiación; no se observó ni el desarrollo ni los cambios en la progresión de la necrosis cerebral a largo plazo. ④Relativamente pocos estudios han informado sobre la resistencia al bevacizumab. Por lo tanto, se ha establecido la eficacia a corto plazo del tratamiento con bevacizumab para la necrosis cerebral por radiación, pero el tratamiento no es perfecto, especialmente dada la falta de observaciones a largo plazo para la necrosis cerebral por radiación después de la interrupción de bevacizumab.
Después de la interrupción del bevacizumab, la necrosis cerebral podría ser recurrente, y el cambio patológico en el tejido necrótico es irreversible
Como se mencionó anteriormente, el bevacizumab se dirige a los vasos sanguíneos alrededor de la zona de necrosis, no a la necrosis; por lo tanto, en teoría, la recurrencia de la necrosis es inevitable. Muchos estudios han informado de la recurrencia de la necrosis cerebral tras la interrupción del bevacizumab . Sin embargo, es evidente que la recurrencia de la necrosis cerebral después del tratamiento no ha atraído suficiente atención porque casi todos los estudios se han centrado en la eficacia del bevacizumab, y sólo 1 informe de caso se centró en la recurrencia de la necrosis cerebral por radiación . Jeyaretna DS proporcionó una explicación alternativa para 1 paciente con recurrencia de necrosis cerebral por radiación. Un paciente fue tratado por necrosis cerebral por radiación con bevacizumab a 5 mg/kg, q2w, durante 4 ciclos. El paciente mostró inicialmente una mejora significativa; sin embargo, una resonancia magnética realizada 5 meses después del inicio del tratamiento con bevacizumab mostró una recidiva. Se consideró que la recidiva estaba relacionada con la poda excesiva de los vasos causada por el tratamiento excesivo con bevacizumab, agravando así la isquemia y la hipoxia en la zona de necrosis cerebral original y exacerbando la necrosis cerebral. En nuestra investigación, 14 pacientes se han inscrito en este estudio para recibir bevacizumab a 5 mg/kg, q3-4w, durante al menos 3 ciclos (3-10 ciclos). Entre los 13 pacientes que respondieron al tratamiento con bevacizumab, 10 pacientes presentaron recurrencia de la necrosis cerebral por radiación después de suspender el bevacizumab (Tabla 1). Los investigadores tienen diferentes opiniones sobre los mecanismos subyacentes a la recurrencia de la necrosis cerebral por radiación, y nosotros creemos que los cambios patológicos debidos a la necrosis son irreversibles. Así, una vez que se ha desarrollado la necrosis, ningún tratamiento médico puede regenerar el tejido cerebral o hacer desaparecer la necrosis. Además, mientras se mantenga la base patológica de la necrosis, se formarán nuevos vasos de forma reactiva alrededor de la zona de necrosis, y poco se puede hacer para cambiar este proceso patológico.
En resumen, los efectos antiangiogénicos de bevacizumab son la base de su mecanismo de acción. Bevacizumab reduce la permeabilidad de los nuevos vasos y el edema cerebral, lo que alivia los síntomas de la necrosis cerebral, produciendo un buen resultado clínico, abordando los problemas del paciente y mejorando su calidad de vida .Sin embargo, dada la irreversibilidad de la necrosis cerebral por radiación o la poda excesiva de los vasos alrededor de la zona de necrosis por bevacizumab y, por lo tanto, el agravamiento de la isquemia localizada y la hipoxia, es necesario seguir explorando y prestando atención para abordar la recurrencia de la necrosis cerebral por radiación después de la interrupción de bevacizumab.
Cuestiones actuales en el tratamiento con bevacizumab de la necrosis cerebral
Diagnóstico de la necrosis cerebral por radiación: ¿es una necrosis cerebral por radiación?
El diagnóstico patológico sigue siendo el estándar de oro para diagnosticar la necrosis cerebral por radiación; sin embargo, siguen existiendo muchas cuestiones prácticas en la práctica clínica. En primer lugar, en el caso de la radioterapia estereotáctica, muchos tumores cerebrales están cerca de la base del cráneo o están situados en áreas funcionales importantes, lo que elimina la resección quirúrgica así como la biopsia estereotáctica y, por tanto, el diagnóstico patológico. En segundo lugar, pocos pacientes están dispuestos a someterse a una biopsia después de la radioterapia estereotáctica. En tercer lugar, una biopsia estereotáctica puede no proporcionar una imagen patológica completa del tejido tumoral. Además, es difícil pedir a los pacientes con múltiples metástasis intracraneales y que reciben tratamiento paliativo que se sometan a una craneotomía para confirmar el diagnóstico si se sospecha que hay necrosis cerebral y, en estos pacientes, una craneotomía es incompatible con el objetivo del tratamiento de prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida. Por lo tanto, aunque el diagnóstico patológico es la norma de oro para diagnosticar la necrosis cerebral por radiación, es difícil de aplicar en la práctica clínica. Por lo tanto, una modalidad de imagen completa es el método de diagnóstico más práctico y común para la necrosis cerebral por radiación en la práctica clínica. La mayoría de los estudios también han utilizado diagnósticos de imagen basados en las condiciones reales de la práctica clínica . Sin embargo, en particular, los cambios en las imágenes de la necrosis cerebral deben controlarse regularmente, y deben utilizarse varios métodos de imagen para confirmar la necrosis cerebral y diferenciar la necrosis cerebral de la recurrencia del tumor. Además, se sigue recomendando un diagnóstico patológico (según proceda) en los casos individuales que sean difíciles de diagnosticar. En segundo lugar, hay que diferenciar la necrosis cerebral por radiación de la pseudoprogresión tras el tratamiento. La pseudoprogresión se refiere a un aumento de la extensión del nuevo desarrollo o realce alrededor del tumor cerebral recientemente tratado. Esta imagen fue inicialmente similar a la progresión del tumor, pero mejoró o se estabilizó en las imágenes de seguimiento, sobre todo después de la temozolomida (TMZ) y la radioterapia. Se considera que esta razón es la inflamación local causada por la radioterapia y la quimioterapia, el edema cerebral y la permeabilidad transitoria de la barrera hematoencefálica, que conducen a un hiperrealce regional. En las imágenes, suelen producirse realces gruesos y esponjosos a lo largo del borde de la lesión, y la señal del coeficiente de difusión aparente (ADC) es mayor y la señal del volumen sanguíneo cerebral (rCBV) es menor. La pseudoprogresión suele producirse en los dos meses siguientes al tratamiento, lo que es anterior al periodo típico de necrosis cerebral inducida por la radiación tras la radioterapia sola. La necrosis cerebral inducida por la radiación suele producirse 10 meses después de la radioterapia y es una complicación tardía de la misma. Al mismo tiempo, la necrosis cerebral radioactiva se caracteriza generalmente por un realce similar a un mapa en la magnética nuclear mejorada, acompañado de cambios metabólicos en el análisis espectral, que son rasgos distintivos de la pseudoprogresión .
Indicaciones para el tratamiento con bevacizumab de la necrosis cerebral por radiación: si se trata de una necrosis cerebral por radiación, ¿necesita tratamiento con bevacizumab?
Todos los estudios anteriores han utilizado bevacizumab inmediatamente después de un diagnóstico de necrosis cerebral por radiación, y sigue existiendo la duda de si este enfoque es apropiado. Ningún estudio ha informado sobre las indicaciones del tratamiento con bevacizumab. Aclarar el objetivo del tratamiento de la necrosis cerebral por radiación es la clave para entender las indicaciones del tratamiento con bevacizumab. A diferencia del tratamiento del tumor, el objetivo del tratamiento de la necrosis cerebral por radiación no es prolongar la supervivencia, sino reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida. Además, no todos los pacientes con necrosis cerebral por radiación presentan síntomas. Sin duda, la necrosis cerebral por radiación sintomática requiere tratamiento, pero ¿cómo debe tratarse la necrosis cerebral por radiación asintomática (o tras el control de los síntomas)? Teniendo en cuenta el objetivo del tratamiento con bevacizumab, la indicación clave para utilizarlo es tratar la necrosis cerebral por radiación sintomática. Se recomienda el tratamiento sólo en pacientes sintomáticos y el seguimiento de los pacientes asintomáticos, incluso si las imágenes sugieren necrosis cerebral.
Optimización de la administración de bevacizumab: Si se trata con bevacizumab, ¿cómo utilizarlo?
La optimización de la administración de bevacizumab es compleja e implica la dosis, el curso del tratamiento y los criterios de interrupción. En primer lugar, con respecto a la dosis, en estudios anteriores, los investigadores utilizaron diferentes dosis de bevacizumab (2,5-10 mg/kg). En la actualidad, el campo no ha producido un consenso sobre la dosis, y la mayoría de los estudios han demostrado que el bevacizumab tiene una buena eficacia clínica. Algunos investigadores creen que las dosis más altas son más eficaces en el manejo de la necrosis cerebral, pero dados los mecanismos vasculares de la necrosis cerebral y las características de la terapia antiangiogénica, creemos que el tiempo de tratamiento es más importante que la concentración plasmática. Además, recomendamos dosis bajas de bevacizumab en la práctica clínica debido al coste asociado al tratamiento. En cuanto al curso del tratamiento, en estudios anteriores, los pacientes solían recibir bevacizumab cada 2-4 semanas durante al menos dos dosis (sin máximo). Actualmente, el campo no ha producido un estándar uniforme. Dado que el objetivo del tratamiento con bevacizumab es el alivio de los síntomas, y no la prolongación de la supervivencia, sugerimos que los pacientes sean tratados hasta que se alivien los síntomas y mejore la imagen; a continuación, el tratamiento debe interrumpirse y no utilizarse como tratamiento a largo plazo. En el caso de los pacientes con recurrencia, los pacientes sintomáticos deben recibir tratamiento, y los pacientes asintomáticos, así como los pacientes con estabilidad de necrosis cerebral a largo plazo, no requieren tratamiento. Además, los estudios han informado de la resistencia a los fármacos antiangiogénicos; sin embargo, actualmente, ningún estudio ha informado de la resistencia al bevacizumab en pacientes con necrosis cerebral por radiación. En el caso de la resistencia al bevacizumab, sigue existiendo la duda de si se debe suspender el bevacizumab (y vigilar al paciente) y volver a suministrarlo tras la progresión o si se debe suministrar el tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento eficaz de la necrosis cerebral; los clínicos deben prestar atención a esta cuestión. Los datos de nuestro caso muestran que el retratamiento con bevacizumab fue ineficaz debido al potencial de resistencia al bevacizumab tras la progresión de la necrosis cerebral después del uso de bevacizumab a largo plazo. Además, el JCO informó de que el exceso de tratamiento con bevacizumab puede causar una poda excesiva de los vasos, agravando así la isquemia localizada y la hipoxia de la zona de necrosis y dando lugar a la recurrencia de la necrosis cerebral. Por lo tanto, para los pacientes con cáncer, el tratamiento con bevacizumab hasta la progresión de la necrosis cerebral puede ser más perjudicial que beneficioso. Además, en caso de resistencia al bevacizumab, no hay ninguna alternativa disponible para tratar la necrosis cerebral por radiación, lo que produce tratamientos clínicos inconsistentes y afecta a la eficacia clínica.
La prevención es el mejor tratamiento: ¿Cómo evitar la necrosis cerebral por radiación?
La necrosis cerebral por radiación es una complicación; por tanto, el tratamiento más importante es reducir la incidencia de la necrosis cerebral. Un reto para la radioterapia estereotáctica es la tolerancia del tejido cerebral a las grandes dosis de radioterapia. En la actualidad, el campo no ha producido un consenso sobre el impacto de los factores del tumor y del tratamiento, como el volumen del tratamiento, la segmentación del tumor y la dosis del tumor, en la incidencia de la necrosis cerebral. Los estudios realizados en el Hospital de Tumores de Tianjin muestran que el número de dosis, si se utiliza la radioterapia de todo el cerebro y la radioterapia BED son factores que afectan a la incidencia de la necrosis cerebral por radiación. La curva de características operativas del receptor (ROC) muestra que la BED de radioterapia es el único factor predictivo bueno para la necrosis cerebral por radiación. Sobre la base del número de dosis calculado a partir del umbral de dosis BED (> 7410 cGy) de necrosis cerebral por radiación, y también recomendamos lo siguiente en la práctica clínica . En resumen, la prevención es el mejor tratamiento, y el uso de la dosis prescrita adecuada basada en los datos de la historia y la condición del paciente es una clave para reducir la incidencia de la necrosis cerebral por radiación.