¿Curar la diabetes con células madre? Todo el mundo sabía que sería difícil. ¿La enfermedad de Parkinson? Más difícil. ¿El Alzheimer? Probablemente imposible. ¿Pero la degeneración macular relacionada con la edad, una de las principales causas de ceguera? La causa de la DMAE es bien conocida, la receta para convertir las células madre en células de la retina funciona a las mil maravillas y el ojo es «inmunoprivilegiado», lo que significa que las células inmunitarias no atacan a las extrañas como, por ejemplo, las células de la retina fabricadas en el laboratorio. Sin embargo, más de una década después de que los estudios en animales se mostraran prometedores, y casi ocho años desde que las células de la retina creadas a partir de células madre embrionarias se trasplantaran de forma segura a nueve pacientes en un ensayo clínico, nadie, fuera de un entorno de investigación (o de una clínica de mala reputación), está recibiendo una terapia con células madre para la degeneración macular.
Eso podría cambiar pronto. Investigadores de California esperan iniciar este año un ensayo clínico de fase 2 de terapia con células madre para la degeneración macular asociada a la edad, mientras que un equipo de los Institutos Nacionales de Salud no se queda atrás: Está planeando el primer ensayo clínico en Estados Unidos con las llamadas células madre pluripotentes inducidas, descubiertas hace 12 años y galardonadas con el Premio Nobel en 2012. Estas células (iPSC, por sus siglas en inglés) se fabrican enviando células adultas simples hacia atrás en el tiempo, biológicamente, hasta que son como las células madre embrionarias, pero sin el bagaje ético que esas células conllevan.
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«Cuando se descubrieron las iPSC en 2007, se dio mucho bombo a la idea de que podríamos convertirlas fácilmente en terapias», dijo Kapil Bharti, del Instituto Nacional del Ojo de los NIH. «Pero había muchas preguntas sin respuesta» sobre cómo fabricar células trasplantables de forma segura, preguntas que sólo ahora se están respondiendo. «Espero que esto reavive el campo», dijo Bharti.
Un puñado de otros estudios clínicos basados en iPSC de diversos tipos están en curso en Japón y China, mientras que Fate Therapeutics, con sede en San Diego, recibió recientemente la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos para un ensayo con iPSC en los Estados Unidos para tratar tumores sólidos.
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Bharti y sus colegas del NEI informaron el miércoles en Science Translational Medicine de que habían utilizado células de la retina creadas a partir de iPSC humanas para tratar una forma de degeneración macular en ratas y cerdos, con resultados lo suficientemente prometedores como para que esperen empezar a reclutar pacientes con degeneración macular para un ensayo clínico en las próximas semanas.
Eso establece un enfrentamiento entre dos formas de células madre. En su ensayo, los científicos de la Universidad del Sur de California están empezando con células madre derivadas de embriones humanos.
«Ya saben dónde estamos apostando», dijo el Dr. Mark Humayun, de la Facultad de Medicina Keck de la USC. Pero «en general, las terapias de sustitución celular son un enfoque prometedor en el tratamiento de la DMAE. Así que deberían explorarse ambos».
La degeneración macular «seca» avanzada relacionada con la edad es una de las principales causas de ceguera entre las personas mayores de 50 años, y afecta a unos 11 millones de personas en EE.UU. No existe un tratamiento eficaz. Está causada por la muerte de las células epiteliales del pigmento de la retina, que forman una capa rica en nutrientes y oxígeno en el ojo que mantiene vivos los bastones y conos. Cuando las células del EPR mueren, debido a la edad o a la presión arterial alta, al tabaquismo o a otras causas, también lo hacen los fotorreceptores, lo que provoca ceguera.
En el estudio del NEI, los científicos dirigidos por Bharti empezaron con células hematopoyéticas, llamadas CD34+, aisladas de la sangre de tres pacientes con DMAE, y luego las convirtieron en iPSC. Añadieron factores de crecimiento y otras sustancias bioquímicas que moldean el destino de las células: Aunque las células pluripotentes pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo, la combinación específica de productos bioquímicos produce una y sólo una. Bharti y su equipo crearon células epiteliales del pigmento de la retina, el tipo que muere tempranamente en la degeneración macular. Cada lote tardó unas 11 semanas.
La idea es que la sustitución de las células del EPR muertas y moribundas «impedirá que estos fotorreceptores mueran y que la enfermedad empeore», dijo Bharti, que con dos coautores son inventores en una solicitud de patente para generar células de la retina a partir de iPSCs. Salvar las células del EPR no haría que los fotorreceptores volvieran de la muerte y recuperaran la visión perdida. Pero él y su equipo ya están desarrollando una terapia para la DMAE que combina fotorreceptores con un parche del EPR. Eso podría curar realmente la ceguera de la DMAE.
Aunque en un destacado estudio de 2011 se inyectaron gotas de células de la retina creadas a partir de células madre embrionarias en nueve pacientes con DMAE, Bharti lo hizo de forma diferente, cultivando las células en monocapas en un andamio biodegradable. Colocadas cuidadosamente entre las células epiteliales del pigmento de la retina y los fotorreceptores de ratas y cerdos con una versión de la degeneración macular, los andamios se derritieron y las células (unas 2.500 en el caso de las ratas y 100.000 en el de los cerdos) se integraron en la retina mejor que las células inyectadas en gotas. Sin embargo, no comprobaron la visión de los animales.
«Creo que este artículo aporta información muy valiosa», dijo el doctor Robert Lanza, jefe de medicina regenerativa de Astellas Pharma US, una división del fabricante de medicamentos con sede en Tokio, y codirector del estudio sobre la DMAE de 2011 con células madre embrionarias. «Estoy completamente de acuerdo en que se necesita una fabricación sólida y una evaluación funcional de las células del EPR antes de su uso clínico».
Sin embargo, a Lanza no le convence el enfoque del parche. «No me creo su argumento de que el uso de un andamio es superior al de una suspensión celular», dijo. «El trasplante de un andamio es clínicamente muy difícil y se asocia a una serie de problemas potenciales, por lo que algunos grupos han abandonado ese enfoque». El equipo del NEI obtuvo resultados comparables a los del parche cuando inyectó más células del EPR, señaló Lanza, lo que «sugiere que puede ser la forma más mínimamente invasiva de proceder».
No obstante, otros investigadores también están siguiendo la ruta del parche. Un equipo de Londres-California informó el año pasado de que dos pacientes con DMAE que recibieron un parche con una monocapa de células epiteliales del pigmento de la retina (producidas a partir de células tomadas de embriones humanos, no de células adultas) no experimentaron efectos secundarios graves. Al cabo de unas semanas, uno de los pacientes podía ver 21 letras más en una tabla optométrica estándar y el otro podía ver 29 más.
En la USC, Humayun y sus colegas trasplantaron andamios cubiertos de EPR a cuatro pacientes con DMAE, sin que hubiera señales de alarma sobre la seguridad y con indicios de que podría mejorar la visión, según informaron el año pasado: En uno de los ojos, uno de los pacientes podía ver 17 letras más en la tabla optométrica estándar que antes. El equipo de la USC planea lanzar un ensayo clínico de fase 2 este año, dijo Humayun.
Una preocupación sobre las células producidas a partir de células madre pluripotentes inducidas es que algunas de las iPSC podrían no convertirse en células especializadas en el baño bioquímico. Las células madre pluripotentes pueden convertirse en teratomas de tipo tumoral. Pero el equipo del NEI consiguió que hasta el 96 por ciento de las células madre se diferenciaran en células del EPR, y no detectó ningún problema de este tipo.
Tampoco encontraron mutaciones cancerígenas en las células madre pluripotentes inducidas, algo sobre lo que los científicos advirtieron en 2017.
Una preocupación que queda es que la misma causa subyacente de la degeneración macular original de un paciente pueda también condenar a las células trasplantadas. Pero dado que la enfermedad tardó décadas en aparecer la primera vez, dijo Bharti, una terapia celular a los 60 o 70 años tiene buenas posibilidades de durar el resto de la vida. Si el ensayo clínico obtiene resultados prometedores, dijo, el NEI buscará un socio comercial para sacar adelante la terapia.
Corrección: Una versión anterior de esta noticia y su titular caracterizaban erróneamente el ensayo previsto del Instituto Nacional del Ojo. Será el primero en Estados Unidos en probar una terapia en humanos derivada de células madre pluripotentes inducidas.