David M. Euhus, MD
Durante muchos años, después de la comercialización de las pruebas de paneles multigénicos para el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, BRCA1 y BRCA2 siguieron siendo las variantes patológicas más comúnmente identificadas. Estudios recientes han descubierto que las variantes en genes distintos de BRCA1 o BRCA2 representan ahora entre el 56% y el 71% de las variantes patológicas identificadas entre las mujeres recientemente diagnosticadas de cáncer de mama. La mayoría de estas variantes se producen en PALB2, CHEK2 o ATM. Los médicos que asesoran a las pacientes con estas mutaciones deben estar preparados para responder a las preguntas sobre la mastectomía para reducir el riesgo, la seguridad de la radioterapia después de la conservación de la mama, el riesgo de otros tipos de cáncer y si la variante debe tenerse en cuenta en las decisiones sobre las terapias sistémicas.
La primera tarea al enfrentarse a una prueba genética positiva es cuantificar el riesgo de cáncer. En general, el riesgo de cáncer de mama contralateral será paralelo al riesgo de cáncer de mama que se ha asociado a una determinada mutación. No existe un valor de riesgo único que pueda asignarse a ningún gen, pero las estimaciones puntuales de riesgo abundan en la literatura, lo que las convierte en un punto de partida razonable para pensar en el riesgo.
Las estimaciones puntuales de riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida para una mujer de 40 años no afectada son de aproximadamente el 40% para PALB2, el 35% para ATM y el 22% para CHEK2 (tabla). Sin embargo, la penetración varía mucho en función del tipo de variante y de los antecedentes familiares. Las variantes sin sentido que cambian el marco (normalmente la inserción o deleción de algún número de nucleótidos que no es un múltiplo de 3, a menudo resultando en un codón de parada temprana) están generalmente asociadas con un mayor riesgo que las mutaciones sin sentido (sustituciones de nucleótidos que pueden o no cambiar la secuencia de aminoácidos).
Para PALB2, el riesgo de cáncer de mama oscila entre el 20% y el 90%. El PALB2 se reconoce cada vez más como un gen de alto riesgo similar al BRCA2. En el caso de ATM, existen pruebas de que sólo las variantes capaces de causar ataxia-telangiectasia en el estado homocigoto, en su mayoría mutaciones sin sentido, aumentan el riesgo de cáncer de mama en el estado heterocigoto. Las estimaciones del riesgo de cáncer de mama para ATM oscilan entre el 18% y el 60%, dependiendo del tipo de variante. El CHEK2 parece ser un gen de riesgo moderado, con riesgos de cáncer de mama que oscilan entre el 15% y el 44%, dependiendo de la variante específica y de los antecedentes familiares. El riesgo puede superar el 40% para las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama en parientes de primer y segundo grado. Las mujeres con mutaciones sin sentido en PALB2, ATM o CHEK2 y un fuerte historial familiar tienen niveles de riesgo de cáncer de mama contralateral que justifican una discusión sobre la mastectomía bilateral. Casi todas las mujeres con una mutación en PALB2, ATM o CHEK2 alcanzarán un nivel de riesgo que justifica la discusión sobre la resonancia magnética mamaria (MRI). Una excepción es la variante común CHEK2, que rara vez generará un riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida superior al 20%.
Los cánceres de mama asociados a PALB2, CHEK2 y ATM suelen ser positivos para el receptor de estrógeno y son susceptibles de la misma gama de opciones quirúrgicas que los cánceres de mama esporádicos. Las pacientes con ataxia-telangiectasia, causada por 2 copias variantes del gen ATM, son hipersensibles a la radiación, y ha habido preocupación de que las pacientes con cáncer de mama con 1 copia variante también lo sean. Un estudio descubrió que las heterocigotas ATM tratadas con conservación de la mama y radiación en toda la mama tenían un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama contralateral (odds ratio, 2,8) en comparación con las mujeres que no recibieron radiación. Se pensó que este efecto se debía a la dispersión lateral de la radiación. Otros han analizado la toxicidad aguda y retardada de la radiación en relación con las variantes heterocigotas de ATM. Estos estudios no han sido convincentes. En este momento, las directrices no desaconsejan el uso de la conservación de la mama y la radioterapia en los heterocigotos de ATM.
CMPACTO DE LAS VARIANTES PATOGÉNICAS DE PALB2, CHEK2 O ATM10
aEstimación puntual popular del riesgo de por vida (rango observado).
bMás consistentemente observado
GENES ACTIVOS EN LA VÍA DE REPARACIÓN DEL ADN ASOCIADA AL BRCA10
Además del cáncer de mama, hay algunas pruebas de que PALB2, CHEK2 y ATM pueden aumentar el riesgo de otros cánceres. Lo más notable para PALB2 es el cáncer de páncreas y el cáncer de mama masculino. En el caso de CHEK2, se trata de cáncer colorrectal y de riñón. En el caso de ATM, se trata de cáncer de ovario, riñón, páncreas y pulmón. Es importante reconocer que existe una diferencia entre un aumento de riesgo estadísticamente significativo y un aumento de riesgo clínicamente significativo. Algunos han defendido la realización de pruebas de cribado adicionales si el riesgo de padecer un cáncer a lo largo de la vida supera el 5%. Esto no es aconsejable. El éxito del cribado del cáncer requiere una prueba con sensibilidad y especificidad que se ajuste a la incidencia de la enfermedad oculta en la población cribada para evitar un exceso de falsos positivos. Además, debe demostrarse que alguna intervención bien tolerada interrumpirá la progresión de la enfermedad de interés si se detecta a tiempo. Toda prueba médica expone al paciente a algún riesgo de daño. El cribado sólo puede recomendarse cuando está claro que los beneficios superan a los daños. Para ello es necesario conocer la probabilidad de beneficio (por ejemplo, la reducción de la mortalidad) en relación con la frecuencia y la gravedad de los daños.
La vía sugiere implicaciones terapéuticas
Por ejemplo, la mamografía se asocia con una alta frecuencia de daños de baja intensidad (por ejemplo, las llamadas de atención, las biopsias y el sobrediagnóstico), pero se ha demostrado de forma convincente que reduce la mortalidad por cáncer de mama en mujeres mayores de 50 años. Por el contrario, el cribado de la RM del páncreas o la ecografía endoscópica de cribado pueden asociarse a daños de alta intensidad en forma de biopsias pancreáticas o pancreaticoduodenectomías innecesarias. Si el cribado se lleva a cabo en una población con una incidencia de la enfermedad insuficiente o si las intervenciones posteriores no interrumpen de forma fiable la progresión de la enfermedad, los daños serán muy superiores a los beneficios. Más pruebas no es necesariamente mejor. No se puede recomendar ningún cribado especial del cáncer, aparte de la resonancia magnética de la mama, para los portadores de las variantes PALB2, CHEK2 o ATM.PALB2, CHEK2 y ATM forman parte de la vía de reparación del ADN orquestada por BRCA1 (figura). Se sabe desde hace tiempo que los cánceres de mama asociados a BRCA1 y BRCA2 presentan deficiencias en la reparación de las roturas de la doble cadena del ADN, lo que los hace más sensibles a la quimioterapia con platino y a la inhibición de la PARP. Actualmente se están realizando varios ensayos clínicos que aprovechan estas deficiencias en la reparación del ADN. Basándose en el éxito obtenido con los portadores de BRCA1 y BRCA2, algunos de estos ensayos también están evaluando a los portadores de mutaciones en PALB2, CHEK2 y ATM.
Los tumores con deficiencias en la reparación del ADN que son similares a las deficiencias reconocidas en los tumores asociados a BRCA1 o BRCA2 se dice que expresan «BRCAness», y se cree que esto predice la respuesta a los fármacos de platino y a los inhibidores de PARP. Recientemente se ha reconocido que los cánceres de mama asociados a BRCA1 y BRCA2 albergan un patrón distinto de mutaciones de sustitución de bases, denominado «Firma 3». Los cánceres de mama asociados a PALB2 son positivos a la Firma 3, pero los cánceres de mama asociados a CHEK2 y ATM no lo son. Esto hace que sea probable que una mutación PALB2, pero no una mutación CHECK2 o ATM, prediga una sensibilidad especial a la quimioterapia basada en el platino.
Los inhibidores de la PARP interfieren en la reparación de la rotura de la cadena única del ADN. Dos nuevas clases de fármacos que también se dirigen a la reparación de la rotura de la cadena simple son los inhibidores de la quinasa de punto de control ATR y los inhibidores de CHK1. Todavía no se sabe si las mutaciones ATM o CHEK2 predicen la capacidad de respuesta a estos agentes.
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