Una clase de fármacos de inmunoterapia que cambia el juego alarga las tasas de supervivencia del melanoma

Cuando Jedd Wolchok empezó a trabajar en el área del melanoma hace 20 años, la esperanza de vida media de un paciente con la enfermedad avanzada era de seis o siete meses.

Ahora su sala de espera está llena de personas que vuelven para su tercer o cuarto año de seguimiento, compartiendo sus historias de supervivencia con los recién diagnosticados, dando esperanza donde hace apenas una década había poca.

«Eso da una idea del impacto humano de esto», dice Wolchok, oncólogo médico y director del Instituto Parker para la Inmunoterapia del Cáncer en el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering de Nueva York, que ocupa el quinto lugar en el Índice Nature por su producción de investigación sobre el cáncer.

Tratamiento transformador

Detrás de esta transformación en las tasas de supervivencia del melanoma hay una clase de fármacos llamados inhibidores de puntos de control, el primero de los cuales fue aprobado hace nueve años. Los inhibidores de puntos de control son una forma de inmunoterapia contra el cáncer, es decir, tratamientos que estimulan la respuesta inmunitaria a las células cancerosas. Los inhibidores de los puntos de control no son la primera forma de inmunoterapia contra el cáncer, pero hasta ahora se encuentran entre las más exitosas, especialmente en el melanoma. También están teniendo un gran impacto en los cánceres de pulmón y del tracto urinario. «El melanoma es el tipo de cáncer más sensible a los inhibidores de puntos de control», afirma James Larkin, oncólogo médico del Hospital Royal Marsden de Londres. Pero nadie sabe con certeza por qué. Algunos pacientes responden bien a los inhibidores de puntos de control, pero otros no responden en absoluto, por razones que tampoco se comprenden todavía.

Los inhibidores de puntos de control funcionan impidiendo que las células tumorales secuestren, y por tanto eviten, la respuesta inmunitaria celular que debería eliminarlas. Su descubrimiento se produjo a finales de la década de 1990, cuando dos grupos de investigadores de Estados Unidos y Japón descubrieron una serie de interacciones entre los receptores de la superficie celular y las proteínas que provocaban la muerte de las células T inmunitarias.

Las células T son las que normalmente lideran la lucha contra el cáncer y otras amenazas. Tienen un receptor en su superficie llamado PD-1 (proteína de muerte celular programada 1). Cuando ese receptor se activa, provoca la ruptura de la célula T, uno de los muchos puntos de control que han evolucionado para evitar que el sistema inmunitario reaccione de forma exagerada.

La proteína que activa ese receptor es la PD-L1 (ligando de la PD 1). Resulta que muchos cánceres humanos también producen PD-L1, el factor que los tumores utilizan para secuestrar el punto de control y activar el receptor de muerte de células T para detener la respuesta contra ellos.

Los científicos demostraron que la inhibición de este punto de control secuestrado por el tumor podría desencadenar una respuesta inmunitaria contra el tumor.

Un sentido de la posibilidad

El primer fármaco inhibidor del punto de control, el ipilimumab, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en marzo de 2011 para el tratamiento del melanoma que se había extendido o que no podía tratarse quirúrgicamente. En comparación con una vacuna contra el melanoma, que a su vez es un nuevo enfoque terapéutico que se está probando, el fármaco mejoró significativamente las tasas de supervivencia. Aunque sólo funcionó en uno de cada cinco pacientes, los beneficios en esos pacientes fueron espectaculares, afirma Larkin. «En ese momento nos dimos cuenta de las posibilidades».

Al ipilimumab le siguió el pembrolizumab en septiembre de 2014 y el nivolumab apenas tres meses después. Todos ellos, así como los nuevos inhibidores de puntos de control, se utilizan ahora de forma generalizada, aunque son caros para los pacientes, sobre todo en los países que carecen de sistemas públicos de seguro médico. Un tratamiento intravenoso con inhibidores de puntos de control puede costar entre 150.000 y 250.000 dólares al año.

Los resultados más espectaculares obtenidos hasta ahora con el tratamiento con inhibidores de puntos de control proceden de ensayos que combinan dos inhibidores de puntos de control diferentes, como ipilimumab y nivolumab. Larkin y Wolchok participaron en el estudio CheckMate 067, que comenzó en julio de 2013 y comparó ipilimumab solo con nivolumab solo, y con ipilimumab más nivolumab en 945 personas con melanoma avanzado no tratado.

«Fue un ensayo ciego, por lo que no se sabía qué tratamiento estaban recibiendo los pacientes», afirma Larkin. «Y fue realmente sorprendente que algunos pacientes que tenían síntomas o estaban bastante enfermos mejoraran muy, muy rápidamente, algo que nunca habíamos visto antes».

La combinación tuvo tanto éxito que un artículo publicado en el New England Journal of Medicine a finales de 2019 mostró que el 52% de los pacientes estaban vivos después de cinco años, en comparación con el 44% de los pacientes con nivolumab solo y el 26% de los pacientes con ipilimumab solo (J. Larkin et al. N. Engl. J. Med. 381, 1535-1546; 2019). Como suele ocurrir con los ensayos clínicos, los inhibidores de puntos de control se probaron primero en los pacientes más afectados, aquellos cuyo cáncer era intratable con cirugía o que se había extendido a pesar de los tratamientos existentes. Pero con cada nuevo ensayo que mostraba tasas de supervivencia sin precedentes, surgirían preguntas sobre si estos fármacos deberían utilizarse en fases más tempranas de la enfermedad, incluso antes de que se hubiera extendido.

Grant McArthur, oncólogo médico y jefe del laboratorio de oncología molecular del Centro Oncológico Peter MacCallum de Melbourne (Australia), afirma que los inhibidores de puntos de control han supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento del melanoma. «Vemos pacientes, que antes habrían sido sometidos a grandes y complejas intervenciones quirúrgicas que se asocian a una morbilidad sustancial, que ahora comenzarán con los inhibidores de puntos de control inmunitarios», afirma. «La idea de que la inmunoterapia podría sustituir a la cirugía se está considerando por primera vez».

No todo son buenas noticias. Los inhibidores de los puntos de control conllevan algunos efectos secundarios potencialmente graves, muchos de ellos como resultado de una respuesta inmunitaria hiperactiva, que está relacionada con la inflamación del intestino, el pulmón, el corazón, la piel y otros órganos. Además, alrededor de la mitad de los pacientes con enfermedad avanzada no responden de forma tan espectacular, o no responden en absoluto, a los inhibidores de puntos de control.

Algunos sobreviven más de lo que podrían haber hecho sin tratamiento, o tienen un periodo más largo hasta que su enfermedad progresa. Sin embargo, el estudio CheckMate 067 descubrió que el 48% de los pacientes había muerto en un plazo de cinco años, a pesar del tratamiento con una combinación de inhibidores de puntos de control. Hay una frustración palpable sobre por qué nadie puede explicar esto. Se trata de un área de investigación activa, y ya hay sugerencias sobre cuáles podrían ser los factores decisivos. Una pista es que las personas que parecen obtener los mayores beneficios de los inhibidores de puntos de control son aquellas cuyo sistema inmunitario ya está luchando cuando inician el tratamiento, dice Wolchok.

«La mejor prueba de ello proviene de los estudios de patología, que han demostrado que los tumores que ya tienen células T son aquellos en los que se observan respuestas», dice. «Lo que los inhibidores de puntos de control están haciendo en general es permitir que una respuesta inmune preexistente sea más eficaz».

También hay evidencia de que los pacientes con cánceres causados por una cierta condición genética llamada deficiencia de reparación de emparejamientos erróneos pueden realmente responder mejor a los inhibidores de puntos de control, independientemente de su tipo de cáncer.

En lo desconocido

Otra característica que parece estar relacionada con mejores tasas de respuesta es lo que se denomina carga de mutación del tumor, el número de mutaciones genéticas presentes en el genoma del cáncer de un individuo. Al igual que la exposición al humo de los cigarrillos provoca las mutaciones comunes a los cánceres de pulmón, la exposición a la radiación ultravioleta provoca un conjunto de mutaciones que son características comunes del cáncer de piel. Pero los individuos con cáncer de piel que crecen en partes del cuerpo menos expuestas al sol pueden tener una menor carga de mutaciones, y eso parece hacerlos menos propensos a responder a los inhibidores de puntos de control.

«La hipótesis es que los cánceres que tienen muchas mutaciones tienen muchas proteínas de apariencia anormal, lo que los hace parecer diferentes de la célula normal de la que provienen», dice Wolchok. «Eso es algo que el sistema inmunitario, en la línea de base, es capaz de detectar».

Dadas las tasas de supervivencia entre las personas que responden a los inhibidores de puntos de control, ¿ha llegado el momento de empezar a hablar de una cura para el melanoma? Los oncólogos desconfían de esta palabra y prefieren hablar de supervivencia a largo plazo, que es en sí mismo un concepto novedoso en el melanoma.

«Si ya no tienes una enfermedad que hace 20 años tenía una supervivencia de seis a nueve meses, y resulta que eres un superviviente a largo plazo, ¿qué aspecto tiene eso?» se pregunta Larkin. «Curar los tumores sólidos metastásicos no es algo a lo que nos hayamos enfrentado nunca».