Bevezetés
Kalcifilaxia, más néven meszes urémiás arteriolopátia, egy ritka betegség, amelyet a kis artériák mediális meszesedése és a bőr alatti szövetek iszkémiája jellemez, ami gyakran a bőr alatti zsír és bőr nekrózisához vezet. Főként krónikus veseelégtelenségben és/vagy elhízásban szenvedő nőket érint. A legújabb tanulmányok szerint úgy tűnik, hogy a kalcifilaxia gyakrabban fordul elő, mint korábban hitték, a dializált betegek körében évi 1%-os előfordulási gyakorisággal és 4%-os prevalenciával.
A kalcifilaxia patogenezise kevéssé ismert, kezelése pedig nagyrészt empirikus és némileg ellentmondásos. A legújabb tanulmányok hangsúlyozták a multidiszciplináris terápiás megközelítés döntő szerepét, amely a kalcium- és foszforplazmakoncentráció mögöttes rendellenességeinek korrekciójára (nem kalciumtartalmú foszfátkötők használatával), a helyi sebkezelésre, a nekrotikus szövetek debridementjével és a fertőző szövődmények agresszív kezelésére összpontosít . A parathyroidektómia, a kortikoidterápia és a hiperbár oxigénterápia hasznossága továbbra is vitatott. Az intenzív kombinált kezelések ellenére azonban a kalcifilaxia prognózisa továbbra is rossz: az 1 éves teljes túlélés 45%, az 5 éves túlélés 35%, a halálozás relatív kockázata 8,5 a többi dializált beteghez képest .
A biszfoszfonátok erőteljes gátló hatással vannak az oszteoklasztok aktivitására és a csontreszorpcióra, és nagyrészt a csontritkulás, a tumoros hiperkalcémia és a Paget-kór kezelésére használják őket. Néhány korábbi tanulmány kimutatta, hogy a biszfoszfonátok jótékony hatással vannak a kísérletes kalcifakszia és a szisztémás gyulladásos válasszal járó tumoros kalcinózis kialakulására is . Ez utóbbi megfigyelések alapján úgy döntöttünk, hogy egy krónikus veseelégtelenségben és gyorsan súlyosbodó kalciphylaxiában szenvedő nőt pamidronáttal kezelünk. Ez a kezelés a beteg klinikai állapotának látványos és gyors javulását és a gyulladásos szindróma gyors csökkenését eredményezte. Beszámolunk erről az esetről, amely tudomásunk szerint az első olyan eset, amikor biszfoszfonátot alkalmaztak egy kalciphylaxiás beteg kezelésére.
Elleneset
Egy 59 éves elhízott nőt (testtömegindex: 40,1 kg/m2), akinek régóta fennálló 2-es típusú cukorbetegsége és progresszív krónikus veseelégtelensége volt, 2003 májusában urémiás pericarditis és rendkívül erős lábfájdalom miatt kórházunkba szállítottak. A lábfájdalom több hónappal a kórházi felvételt megelőzően kezdődött, és fokozatosan olyan mértékben fokozódott, hogy akadályozta a járást, és már nem reagált az egyszerű fájdalomcsillapító kezelésre. A felvételkor a beteg gyógyszerezése a továbbiakban l-tiroxin 0,1 mg/nap, furoszemid 80 mg/nap, epoetin-β 10 000 UI/hét, inzulin 12 UI/nap és benazepril 5 mg/nap volt. A klinikai vizsgálat során csökkent általános állapotot és generalizált ödémát regisztráltunk. A testhőmérséklet 37,3 °C, a vérnyomás 180/100 mmHg volt. A szív auskultációján perikardiális súrlódást észleltünk. A lábak vizsgálata a bőr számos erythemás elváltozását és mindkét vádlin és a combok medialis részén egy-egy induratiót mutatott, amely tapintásra rendkívül fájdalmas volt. A vádlikon három 2-3 cm átmérőjű nekrotikus fekélyt észleltek purpuros szegéllyel. A perifériás pulzusok tapinthatóak voltak, és nem volt jele perifériás neuropátiának. A laboratóriumi eredmények: glükóz 6,6 mmol/l, karbamid 35,2 mmol/l, szérumkreatinin 628 µmol/l, nátrium 138 mmol/l, kálium 6,3 mmol/l, ionizált kalcium 0,94 mmol/l, foszfát 2.85 mmol/l, intakt parathormon 226 ng/l, albumin 28,7 g/l, C-reaktív protein (CRP) 156 mg/l, hemoglobin 81 g/l, leukociták 7,3 G/l, trombociták 282 G/l és kreatinin clearance 4 ml/min. Az echokardiográfia kis perikardiális folyadékgyülemet mutatott ki, a lábak Doppler-ultrahangvizsgálata pedig kizárta a mélyvénás trombózist. A kezdeti terápia 10 napon át napi intenzív hemodialízisből, majd heti háromszor 4 órás dialízisből (2,5 mEq/l kalciumdializátummal), bőrfertőzés gyanúja miatt antibiotikum-kezelésből és fájdalomcsillapítás céljából opiátokból állt. Az első kórházi hét végén sima röntgenfelvételt készítettünk a combokról, amely a nagy és kis artériák kiterjedt érelmeszesedését mutatta. A bőrbiopszia nekrotizáló panniculitist mutatott a kis artériák mediális meszesedésével, ami a kalcifilaxisra jellemző. A következő 2 hétben a kalcium-foszfát készítmény normalizálása, a helyi sebkezelés és az antibiotikumok ellenére a klinikai állapot tovább romlott, a fájdalom súlyosbodásával és a CRP 368 mg/l-re emelkedésével. Ekkor úgy döntöttünk, hogy intravénás pamidronátterápiát kezdünk (öt 30 mg-os Aredia®-adag a kórházi kezelés 23., 25., 29., 30. és 48. napján), a terápia egyéb egyidejű megváltoztatása nélkül. A kezelés jól tolerálható volt, és már 48 órával az első pamidronátadag után javulni kezdett a klinikai állapot: a CRP-értékek gyorsan 20 mg/l-re csökkentek (1. ábra), és ezzel egyidejűleg a lábfájdalom is megszűnt, ami lehetővé tette az ópiátterápia leállítását. A három fekély 1 hónapon belül gyógyult, és a beteget az első pamidronátadag után 5 héttel elbocsátották.
A CRP alakulása a felvétel óta. Minden függőleges nyíl egy 30 mg pamidronát egyszeri adagját jelöli. A kórházi kezelés első 4 hetében antibiotikum-terápiát is adtak (vízszintes nyíl).
A CRP alakulása a felvétel óta. Minden egyes függőleges nyíl 30 mg pamidronát egyszeri adagját jelöli. A kórházi tartózkodás első 4 hetében antibiotikum-kezelésre is sor került (vízszintes nyíl).
Hat héttel a hazabocsátás után a beteg a lábában jelentkező fájdalom kiújulását észlelte (“ugyanaz a fájdalom, mint amikor a kalcifilaxia kezdődött” – mondta a beteg). Ismét egy további 30 mg-os pamidronát adag után a tünetek néhány nap alatt megszűntek. Ezt követően a beteg teljesen fájdalommentes maradt, a bőrelváltozások nem újultak ki, és a CRP stabilan ∼20 mg/l maradt. A vádli 6 hónappal később készült kontrollröntgenfelvétele nem mutatott változást az érelmeszesedés mértékében.
Edöntés
A kalcifilaxia a kis- és közepes méretű artériák mediális meszesedésével járó fájdalmas, szimmetrikus, nekrotizáló panniculitis. Az elváltozások eloszlása szerint a betegség két formáját különböztetjük meg: a distalis formában az elváltozások a vádlira és az alkarra korlátozódnak, míg a proximális formában a combot és a hasfalat is érintik. Az elváltozások proximális eloszlása és a bőrfekélyek jelenléte nagyon rossz prognózissal jár . A proximális formában a túlélési arány 23% (szemben a disztális forma 63%-ával), és ha bőrfekélyek alakulnak ki, akkor csak 11% (szemben a nem fekélyesedő forma 79%-ával) , a magas halálozás fő oka a fertőzés .
A jelen esetben a biopsziával igazolt proximális fekélyes calciphylaxisban a legszembetűnőbb pont a betegség gyors és látványos javulása volt a pamidronátterápia után. Abban az időben a calciphylaxis gyorsan progrediált betegünknél, a klinikai állapot romlásával, a fájdalom súlyosbodásával és a CRP gyors emelkedésével, az alacsony kalciumtartalmú dializátummal végzett dialízis, az agresszív sebkezelés és a 3 héten át tartó antibiotikumterápia ellenére. Ekkor döntöttünk a pamidronátterápia megkezdése mellett, és magunk is meglepődve tapasztaltuk, hogy már 48 órával a gyógyszer első adagjának beadása után hirtelen megváltozott a betegség drámai lefolyása. A beteg klinikai állapota javulni kezdett, és a fájdalom, valamint a gyulladásos szindróma gyorsan javult. Ezt követően a fekélyek is nagyon gyorsan, mindössze 4 hét alatt gyógyultak. A betegség lefolyásának ez a gyors változása a terápia vagy a dialízis előírásának egyéb egyidejű megváltoztatása nélkül következett be, és erősen utal a pamidronát erőteljes hatására.
Tudomásunk szerint ez az első beszámoló egy biszfoszfonát alkalmazásáról kalcifilaxisban szenvedő beteg kezelésében. Miért vettük fontolóra a pamidronátot? Döntésünk alapjául két érv szolgált. Először is, két, állatokon végzett vizsgálat kimutatta, hogy a biszfoszfonátok hatékonyan megelőzhetik a kísérleti kalcifilaxist . Természetesen számos különbség van a kalcifilaxis ezen állatmodelljei és az emberi betegség között, de mindkét vizsgálatban a biszfoszfonátok igen hatásosak voltak a betegséggel járó nekrotikus elváltozások megelőzésében. Másodszor, egy nemrégiben megjelent közlemény beszámolt egy tumoros kalcinózis sikeres kezeléséről, amelyhez pyrexia és szisztémás gyulladásos válasz társult, és amelynél a pamidronát felírása (három 30 mg-os dózis) néhány napon belül a láz megszűnését és 2 héten belül a CRP normalizálódását eredményezte. Ez utóbbi esetben a szerzők a pamidronát alkalmazása mellett döntöttek azzal a hipotézissel, hogy a gyulladásos szindróma az oszteoklasztok helyi aktivitásából és az ezzel járó proinflammatorikus citokinek felszabadulásából eredhet. Valójában a gyulladásos szindróma gyorsan megszűnt, de a meszes elváltozások változatlanok maradtak, ami a pamidronát gyulladáscsökkentő hatásának hipotézisét támasztja alá. A mi esetünkben is a pamidronát a gyulladásos szindróma és a helyi tünetek gyors megszűnését idézte elő, míg a lábak utólagos röntgenfelvétele nem mutatott jelentős változást az érelmeszesedésekben. Ez arra utal, hogy a kalciumsók mobilizációja az artériafalból nem volt fontos tényező a klinikai javulásban. Számos tanulmány kimutatta, hogy a biszfoszfonátok a csontra gyakorolt hatásuk mellett gátló hatást gyakorolnak a makrofágok aktivitására és a helyi proinflammatorikus citokintermelésre . Az a benyomásunk, hogy ezek a sejtszintű hatások fontos szerepet játszhattak betegünk gyors javulásában (azaz a fájdalom gyors enyhülésében, a CRP gyors javulásában és a nekrotikus fekélyek gyors gyógyulásában). Felmerülhet a kérdés, hogy más gyulladáscsökkentő tulajdonságú gyógyszerek, mint például a szteroidok, hasznosak lehetnek-e. Fine és Zacharias arról számolt be, hogy a szteroidok előnyösek lehetnek néhány nem fekélyes kalcifilaxisban szenvedő betegnél, de jelenleg a legtöbb szerző nem javasolja alkalmazásukat.
Összefoglalva, a kalcifilaxis patogenezise továbbra is kevéssé ismert, kezelése pedig nagyrészt empirikus. Jelenleg a kezelés elsősorban multidiszciplináris terápiás megközelítésen alapul, amely a kalcium-foszfát anyagcsere-rendellenességek korrekciójára, intenzív sebkezelésre és a fertőzés agresszív kezelésére összpontosít. Jelen eset alapján a biszfoszfonátok hatékony új alternatívát jelenthetnek a kalcifilaxis kezelésében. Természetesen további vizsgálatok szükségesek hatékonyságuk megerősítésére a különböző típusú kalcifilaxisban szenvedő betegek kezelésében.
A Svájci Nephrológiai Társaság 35. kongresszusán (Luzern, Svájc, 2003. december 4-5.) absztrakt formában bemutatott közlemény.
Érdekellentétre vonatkozó nyilatkozat. Nincs bejelentve.
Hafner J, Keusch G, Wahl C, Burg G. Calciphylaxis: bőrnekrózis és acralis gangréna szindróma krónikus veseelégtelenségben.
;
:
-143
Angelis M, Wong LL, Myers SA, Wong LM. Kalcifilaxia hemodialízisben részesülő betegeknél: prevalencia vizsgálat.
;
:
-1090
Don BR, Chin AI. A meszes urémiás arteriolopátia (calciphylaxis) kezelésének stratégiája terápiák kombinációját alkalmazva.
;
:
-470
Mazhar AR, Johnson RJ, Gillen D et al. Risk factors and mortality associated with calciphylaxis in end-stage renal disease.
;
:
-332
Miller S, Vernon-Roberts E, McClure J. Cutan calciphylactic reactions in the mouse and the rat and the effects of diphosphonates on the reaction in the rat.
;
:
-13
Price PA, Omid N, Than TN, Williamson MK. Az amino-biszfoszfonát ibandronát megakadályozza a kalcifilaxist patkányban a csontfelszívódást gátló dózisokban.
;
:
-363
Phanish MK, Kallarackal G, Ravanan R et al. Tumoral calcinosis associated with pyrexia and systemic inflammatory response in a haemodialysis patient: successful treatment using intravenous pamidronate.
;
:
-1693
Fine A, Zacharias J. Calciphylaxis is usually non-ulcerating: risk factors, outcome and therapy.
;
:
-2217
Cecchini MG, Felix R, Fleisch H, Cooper PH. A biszfoszfonátok hatása az egér csontvelőből származó makrofágok proliferációjára és életképességére.
;
:
-142
Pennanen N, Lapinjoki S, Urtti A, Monkkonen J. Liposzomális és szabad biszfoszfonátok hatása a RAW 264 sejtek IL-1 béta, IL-6 és TNF alfa szekréciójára in vitro.
;
:
-922
A szerzők jegyzetei
1Dialízis egység és 2Department of Internal Medicine, Hôpital Cantonal, Fribourg, Svájc
.