Az MDD hipotézisei és a XYS funkciói
5-HT hiány volt az MDD uralkodó hipotézise. Az SSRI-ket széles körben használták, és az antidepresszánsok teljes piaci részesedésének mintegy 60-80%-át tették ki . Az XYS felszabályozta az 5-HT-tartalmat az agykéregben egy krónikus korlátozó stressz (CRS) által kiváltott patkány depressziós modellben , és növelte az 5-HT-tartalmat a szülés utáni depresszióban szenvedő patkányok hippokampuszában . Az XYS a monoamin neurotranszmitterek szabályozója lehet .
A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyt a kortikotropin felszabadító hormon (CRH) szekréciója szabályozza a hipotalamuszból, hogy aktiválja az adrenokortikotrop hormon (ACTH) kiválasztását az agyalapi mirigyből. A kortikoidok (kortizol az emberekben és kortikoszteron a rágcsálókban) a mellékvesekéregből stimulálódnak és kölcsönhatásba lépnek receptoraikkal, például a glükokortikoid receptorokkal, a negatív visszacsatolásos szabályozás érdekében . A HPA hiperaktivitás a tengely negatív visszacsatolásos szabályozásának hiányosságaiból ered, amelyek azon alapulnak, hogy a glükokortikoid receptorok aktivációja nem csökkenti a kortizol plazmaszintjét . Az XYS lefelé szabályozta a CRH-1 és felfelé szabályozta a CRH-2 expresszióját egy CRS által kiváltott depressziós patkánymodell hipotalamuszában . A XYS csökkentette a CRH-1 mRNS expresszióját a paraventricularis magokban és növelte a GR expresszióját a hippocampusban egy krónikus, előre nem látható, enyhe stresszel kiváltott depressziós patkánymodellben . Ezért a CRH receptorok homeosztázisa részt vehet a HPA rendszer egyensúlyhiányának javításában.
A HPA hiperaktivitás az akut depressziós betegek 30-50%-ánál volt megfigyelhető . A mitokondriális diszfunkciók fontos funkciókat érintettek az MDD patogenezisében . A mitokondriális DNS kis delécióit figyelték meg MDD-s betegek izmaiban . A nukleáris DNS által kódolt mitokondriális mRNS és fehérjék megváltozásáról is beszámoltak MDD-s betegek kisagyában . A súlyos szomatikus panaszokkal küzdő MDD-s betegek alacsony ATP-termelődési arányt mutattak a biopsziával vizsgált izmokban . Ezek a vizsgálatok konkrét bizonyítékot szolgáltatnak a mitokondriális diszfunkcióból eredő alacsony ATP-ellátás és az MDD közötti kapcsolat klinikai jelentőségére. Csoportunk arról számolt be, hogy a XYS a rapamycin emlős célpontjának (mTOR) szabályozásával javítja a depresszióhoz hasonló viselkedést patkányokban, ami arra utal, hogy a XYS az energia-anyagcsere szabályozásán keresztül fejtheti ki antidepresszív hatását .
A gyulladásos útvonalakat a pro-inflammatorikus citokinek, valamint az akut fázisú fehérjék és receptoraik megnövekedett vér- és liquorkoncentrációja révén az MDD patofiziológiájában való részvételre javasolták . A citokinek a mitokondriumokkal kölcsönhatásba lépve fokozzák a reaktív oxigénfajok (ROS) termelését. A pro-inflammatorikus mediátorok, neurotoxikus faktorok és ROS fokozott expressziója hozzájárult az MDD kialakulásához . A XYS-t széles körben alkalmazták a gyulladásos betegségek és a depresszió társbetegségeinek kezelésére a hepatitisben . Nemrégiben azt találtuk, hogy a XYS jelentősen csökkentette a tumor nekrózis faktor-α és az interleukin-6 szérumszintjét a krónikus, előre nem látható enyhe stressz által kiváltott depressziószerű viselkedésű patkányokban (nem publikált adatok). Az MDD neuronális atrófiával és neuronális sejtvesztéssel járt együtt, különösen a hippokampuszban és az agykéregben . A csökkent agyi eredetű neurotrofikus faktor (BDNF) erősen összefüggött az MDD fokozott kockázatával . Egy klinikai metaanalízis kimutatta, hogy a BDNF szintje összefüggött a depresszió változásaival . A BDNF lecsökkent a hippokampuszban egy CRS-indukált patkány depressziós modellben . A mi csoportunk és mások jelentései azt jelezték, hogy az XYS növelte a BDNF expresszióját a hippokampuszban . Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a XYS javítja az MDD-t a BDNF felszabályozásával specifikus encephalicus régiókban.
Epigenetikai változásokat találtak depresszióban szenvedő öngyilkos áldozatok frontális kéregében . Az antidepresszánsok hatásuk egy részét epigenetikai elváltozásokat okozva fejtették ki . A biológiai órák megfigyelt működési zavarai kapcsolatban álltak az MDD-vel . A depressziós betegek gyakran mutattak megváltozott cirkadián ritmust, alvászavarokat és a napi hangulatváltozásokat . A cirkadián eltérés mértéke korrelált a depressziós tünetek súlyosságával . A XYS epigenetikai módosításokra és a cirkadián ritmusokra gyakorolt hatása jelentős, mivel ez a gyógyhatású készítmény hatékony az alvás- és hangulatzavarok kezelésében.
Az MDD integrált hipotézise, mint a XYS egységes mechanizmusa
Az MDD hipotézisei közé tartozik az 5-HT kimerülés, a neurotrofinhiány, a neuroinflammáció, a mitokondriális diszfunkció, a HPA hiperaktivitás, az epigenetikai eltérés és a cirkadián ritmuszavar. Az MDD patofiziológiáját azonban ritkán vizsgálták, és a közzétett hipotézisek messze nem zárják ki egymást.
Az inadekvát monoamin neurotranszmisszió elmélete, amelyben az antidepresszánsok növelik a monoaminok elérhetőségét és hosszú távú adaptív változásokat okoznak a monoaminerg receptorok érzékenységében , nem elegendő az MDD magyarázatára. A plazma triptofánszintjének csökkenése csökkentette az 5-HT szintézisét és súlyosbította az MDD tüneteit . Az 5-HT-ből történő melatonin-képződés köztes terméke, az N-acetil-szerotonin a BDNF-receptorok specifikus agonistája, az 5-HT pedig a melatonin bioszintézis szubsztrátja. A melatoninhiány hozzájárult az elsődleges és a depresszióval összefüggő álmatlansághoz, valamint a cirkadián ritmus zavaraihoz .
A depresszióban szerepet játszik a neuroinflammáció, amelyet az interferon-γ, az interleukin-6 és a tumor nekrózis faktor-α fokozott termelése, valamint az indoleamin 2,3-dioxygenáz (IDO) indukciója jellemez a vérben és az agyban . Az IDO aktiválása csökkenti a plazma triptofán és az agyi 5-HT szintjét, és növeli a triptofán katabolitok (TRYCAT), például a kinolin- és pikolinsav szintjét. A gyulladás növeli a CRH és az ACTH szekrécióját. A kortizolszint emelkedése aktiválja a máj triptofán 2,3-dioxygenázát, ami tovább csökkenti a plazma triptofánszintjét és növeli a TRYCAT-termelődést. A TRYCAT-ok ROS-t termelnek, mitokondriális diszfunkciókat okoznak, és zavarják az energiaanyagcserét. Emellett erőteljesen aktiválják az NMDA-receptorokat, és pro-inflammatorikus válaszokat és neuronapoptózist indukálnak. Ezek az eredmények a triptofán- és 5-HT-hiánytól a TRYCAT-ok káros hatásai felé való elmozdulásra utalnak. Az IDO összekapcsolja a TRYCAT-ok neuroinflammációját és neurotoxicitását, amelyek együttesen elősegítik a depressziós tünetek kialakulását .
Az életeseményekből eredő pszichoszociális stressz potenciálisan a stresszhormonok folyamatos emelkedését indukálhatja, ami károsítja a negatív visszacsatolási mechanizmusokat és a HPA tengely folyamatos hiperaktivitásához vezet. A pro-inflammatorikus citokinek szintén potenciális aktivátorai a HPA-tengelynek, ezáltal növelik a glükokortikoidok szekrécióját, amelyek a glükokortikoid-rezisztencia markerei. A glükokortikoidok fokozzák az IDO-katalizált triptofán alternatív útvonalát, és csökkentik a szinapszisokban rendelkezésre álló 5-HT mennyiségét a szerotonin transzporter gén expressziójának növelésével. A glükokortikoidok hosszan tartó emelkedése deszenzibilizálja receptoraikat az immunsejteken, például a makrofágokon. A makrofágok aktiválódása a periférián és az agyban bekövetkezett, és pro-inflammatorikus citokinek szabadultak fel MDD-s betegeknél . A pszichoszociális stressz csökkenti a BDNF és más neurotrofikus/növekedési faktorok szintjét, miközben növeli a glükokortikoid koncentrációt. Többféle kölcsönhatási útvonal létezik a pro-inflammatorikus immunfunkciók, az agyi és neuronális struktúrák, az agyi szerotonerg rendszerek és a HPA tengely között. A HPA tengely kulcsfontosságú integratív komponens, amely összekapcsolja az elsődleges biológiai és pszichoszociális elméleteket .
A hippokampusz, a kisagy, az insula, a frontális kéreg és a temporális kéreg diszfunkciója végül hozzájárulhat az MDD patogeneziséhez. Az integrált modell egy általános célú társprocesszort feltételez, amelynek hatásai attól függnek, hogy az egyes agyi központok, amelyekhez az egyes modulok kapcsolódnak . A különböző modulok és az MDD-vel kapcsolatos különböző elképzelések hangsúlyozzák a különböző hipotézisek közötti belső kapcsolatokat (2. ábra).